综述：依布硒啉：一种具有肝脏疾病治疗潜力的多功能有机硒化合物

《Oxidative Medicine and Cellular Longevity》：Ebselen: A Multifaceted Organoselenium Compound With Therapeutic Potential in Liver Diseases

　　

摘要

氧化应激和炎症均被认为是大多数肝脏病理中的驱动机制。因此，鉴定具有抗氧化和抗炎特性的药理学化合物对于遏制肝脏疾病至关重要。依布硒啉（Ebselen）是一种合成的有机硒化合物，具有谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）样活性，在实验中显示出强效的抗氧化和抗炎效应。依布硒啉靶向参与肝细胞损伤的多种分子机制。在药物诱导、缺血再灌注和代谢性肝脏疾病的实验模型中，它可维持氧化还原敏感性信号传导、中和反应性自由基，并调节硫醇依赖性酶。研究提供了实验证据，证明依布硒啉在细胞系及不同肝损伤的小鼠模型中具有抑制脂质过氧化、维持线粒体动力学、抑制炎症反应和保护肝细胞的作用。研究结果还报道了其通过抑制肝星状细胞（HSCs）活化和减少胶原沉积，对细胞死亡和纤维化产生的间接效应。依布硒啉的肝保护作用还扩展至减少肝脏脂质积累以及预防啮齿动物肝纤维化模型中的脂肪变性诱导。本综述总结了目前关于依布硒啉肝保护作用的现有证据。

1. 引言

依布硒啉（Ebselen，2-苯基-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮），又被称为SPI-1005、DR3305和PZ-51，是一种合成的有机硒化合物，于1924年首次合成。其生物学意义在数十年后才被认识到，当时证明其能够模拟硒依赖性抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性。GPx是生物系统内源性抗氧化防御的组成部分。作为一种含硒酶，其催化位点中的硒以硒代半胱氨酸的形式存在，对于利用谷胱甘肽（GSH）作为电子供体还原氢过氧化物至关重要。GPx通过催化过氧化氢和磷脂氢过氧化物的还原来保护细胞免受氧化损伤，从而维持膜完整性和细胞稳态。对保护生物膜的磷脂氢过氧化物GPx（GPx4）的鉴定，凸显了硒依赖性酶在预防脂质过氧化中的关键作用。

1984年，依布硒啉被证明通过GPx样机制催化氢过氧化物的还原，并被定义为具有硫醇依赖性催化还原活性，从而确立了其GPx样抗氧化特性。此后，多项临床前和临床研究开始评估其在主要由氧化应激介导的疾病中的治疗潜力。依布硒啉已被研究近一个世纪，从一种合成的有机硒化合物演变为一个有前景的多靶点治疗候选药物。

依布硒啉调节氧化应激的途径存在多种互补机制，包括维持氧化还原稳态和抑制促氧化信号通路。它与硫氧还蛋白（Trx）系统和细胞硫醇相互作用，还原过氧亚硝酸盐，清除反应性氧和氮自由基，并可逆地修饰靶蛋白中的反应性半胱氨酰残基，从而调节其活性。例如，计算机模拟研究表明，依布硒啉与肌醇单磷酸酶（IMPase）的关键半胱氨酰残基（C218）相互作用，表明酶抑制是通过氧化该催化残基实现的。依布硒啉还被报道通过氧化Keap1中的半胱氨酰残基诱导Nrf2激活，使Nrf2能够转录激活抗氧化酶的表达。因此，依布硒啉的硫醇修饰活性现被认为是其抗氧化、抗炎、抗微生物和细胞保护效应的主要决定因素。

在结构上，依布硒啉包含一个整合在苯并异硒唑酮杂环中的硒原子，这赋予其独特的氧化还原反应性。其抗氧化活性通过硫醇依赖性催化循环介导。在与GSH、半胱氨酸或蛋白硫醇基团反应时，依布硒啉形成可逆的硒-硫（Se–S）中间体。该中间体能够催化过氧化氢和脂质氢过氧化物还原为水和醇，模拟GPx活性，从而限制脂质过氧化和自由基的产生。

依布硒啉引起了相当大的关注，并成为治疗多种病理状况的有前景的候选药物。有趣的是，依布硒啉已在多种非肝脏疾病中进行了临床评估，包括梅尼埃病、双相情感障碍和感音神经性听力损失。这些试验证明了依布硒啉的耐受性和安全性，支持其在人类中应用的可行性，并增强了其在肝脏疾病中重新利用的潜力。最近，依布硒啉作为一种药物再利用候选药物，因其抑制微生物存活所必需的硫醇依赖性酶的能力，在治疗多重耐药微生物引起的感染方面引起了相当大的关注。它还被重新用于COVID-19和其他呼吸道病毒感染的靶向治疗，这归因于其抗病毒活性以及调节宿主氧化应激反应的能力。临床研究还探索了依布硒啉在神经精神疾病中的潜力。在难治性抑郁症患者中，辅助使用依布硒啉改变了情绪处理和大脑神经化学，支持其在精神疾病中的生物活性，并需要进一步评估其治疗潜力。依布硒啉也被提议作为有毒金属暴露的解毒剂。例如，在汞中毒中，依布硒啉被证明可以降低汞的体内负荷，减轻汞诱导的氧化应激并保护硒酶的活性。依布硒啉被代谢为带有─SeH（硒醇）官能团的中间体，其对亲电性汞的亲和力高于现有治疗药物。观察到的依布硒啉对甲基汞（MeHg⁺）的保护作用表明其作为治疗MeHg⁺过量暴露的潜在药物。此外，在铁过载地中海贫血的实验模型中，依布硒啉通过减轻铁诱导的氧化应激、维持线粒体功能和改善心肌细胞存活，显示出心脏保护作用，进一步支持其在以氧化还原失衡为特征的疾病中的治疗潜力。除了依布硒啉在人类医学中的应用外，其治疗潜力最近已扩展到兽医学。它已被评估作为一种重新利用的驱虫药，用于治疗小反刍动物的胃肠道线虫感染，突显其在兽医寄生虫学中解决耐药性的潜力。这些多样化的应用强调了依布硒啉作为人类和兽医学中多靶点治疗化合物的多功能性。

肝脏由于其在异生物质代谢、脂质稳态和免疫调节中的关键功能，极易受到氧化应激引起的损伤。过度的氧化损伤和由此加剧的炎症反应是多种肝脏疾病的核心机制，包括药物性肝损伤、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和缺血再灌注损伤。鉴于硒的肝保护作用已被证明可以对抗坏死性肝变性，天然和合成的有机硒化合物均已被评估其潜在的保护作用。依布硒啉因其抗氧化和抗炎特性而被认可，并通过抑制脂质过氧化和维持线粒体功能，在体外和体内模型中作为肝保护剂引起了极大关注。依布硒啉已被证明能够影响与凋亡和纤维化相关的信号通路。其多靶点药理学特征已确立依布硒啉作为多种氧化应激和炎症诱导疾病的有前景的治疗剂。图1展示了依布硒啉在肝脏中提出的作用机制。这种多方面的作用使依布硒啉成为对肝细胞损伤具有预防和治疗双重效果的强有力候选药物。本综述通过总结实验数据并强调作用机制，概述了关于依布硒啉在肝脏病理中作用的现有证据。

1.1. 依布硒啉的安全性和毒理学特征

依布硒啉的使用在临床前和临床研究中通常与良好的安全性特征相关。与许多其他有机硒化合物相比，依布硒啉在治疗剂量下表现出相对较低的毒性，其毒性作用取决于剂量、暴露持续时间、给药途径和物种。超治疗剂量可能通过与细胞硫醇的过度氧化相互作用而诱导毒性，导致硫醇耗竭、氧化失衡、脂质过氧化和巯基依赖性酶的抑制。此类毒性作用与包括δ-氨基乙酰丙酸脱水酶（δ-ALA-D）、Na⁺/K⁺-ATP酶和乳酸脱氢酶在内的酶抑制有关。在一项急性毒性研究中，Meotti等人评估了几种有机硫属化合物（包括依布硒啉）在大鼠和小鼠中的潜在肾和肝毒性。依布硒啉表现出中度的、途径依赖的毒性，腹膜内给药后在大鼠中的半数致死量（LD₅₀）约为400 μmol/kg，在小鼠中为340 μmol/kg，而皮下给药导致的毒性较低（>500 μmol/kg）。尽管未广泛描述详细的生化和组织病理学分析，作者指出在较高剂量下可能产生肝和肾效应，表明过度暴露于依布硒啉可能诱发器官毒性，且全身毒性受给药途径的强烈影响。

另一项研究也在分离的人白细胞中评估了依布硒啉的细胞毒性和遗传毒性效应，作为毒性筛选的初步模型。依布硒啉表现出浓度依赖性的细胞毒性，仅在50 μM时显著降低白细胞活力，而较低浓度（5–10 μM）无显著影响。同样，仅在测试的最高浓度下检测到DNA损伤，表明在实验条件下遗传毒性有限。该论文还提出，依布硒啉诱导的毒性可能源于关键含硫醇蛋白的氧化和线粒体功能受损。该方法被提议作为评估有机硫属化合物安全性的早期筛选工具。依布硒啉在正常条件下不会在组织中大量积累，这一特性可能有助于其与其它有机硒化合物相比相对较低的全身毒性。吸收后，依布硒啉通过与GSH和蛋白硫醇的可逆相互作用经历快速的硫醇依赖性代谢，形成硒代半胱氨酸硫化物中间体和含硒醇的代谢物。由于其代谢依赖于与细胞硫醇的反应，过量剂量可能破坏硫醇稳态并导致不良效应。

一个重要的考量是依布硒啉对线粒体功能的浓度依赖性效应。在分离的大鼠肝线粒体中，低浓度促进钙依赖性线粒体通透性转换孔的开放，该效应由蛋白硫醇基团的氧化介导，并与依布硒啉的GPx模拟活性相关。在较高浓度下，依布硒啉抑制孔开放和硫醇氧化。这种双重性表明依布硒啉的生物效应取决于其在肝组织中达到的局部浓度，这是在评估剂量和肝毒性时应考虑的因素。依布硒啉给药还被证明可以耗竭肝非蛋白硫醇（NPSHs）并增加大鼠肝脏中的脂质过氧化，与任何共同暴露无关，支持硫醇耗竭作为依布硒啉诱导肝毒性的机制。依布硒啉表现出良好的安全性特征，其特征在于在治疗相关剂量下毒性低。尽管过度暴露可能导致硫醇依赖性不良效应，但其宽泛的治疗窗口支持其作为治疗剂的持续研究。

1.2. 依布硒啉与肝纤维化

持续性肝损伤可导致肝纤维化的发展，这是一种以过度胶原沉积和细胞外基质成分为特征的病理过程，导致健康肝实质被纤维化瘢痕组织替代。这一过程主要由肝星状细胞（HSCs）的激活驱动，HSCs是主要的纤维生成细胞。氧化应激是肝纤维化发展的关键因素。对肝细胞的氧化损伤促进线粒体产生活性氧（ROS），其刺激脂质过氧化并激活炎症和纤维化通路。鉴于其抗氧化和氧化还原调节作用，依布硒啉已被研究作为一种潜在的抗纤维化剂。在四氯化碳（CCl₄）诱导的肝纤维化模型中，依布硒啉治疗显著改善了肝脏组织病理学并减少了胶原沉积。组织学改善伴随着转化生长因子-β（TGF-β）转录水平的降低，以及前胶原I和前胶原III mRNA水平与未治疗纤维化对照组相比分别显著降低35%和40%。胶原转换受基质金属蛋白酶（MMPs）及其内源性抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）的严格调控。在CCl₄诱导的肝纤维化中，依布硒啉治疗调节了这些调节因子的表达，从而促进细胞外基质重塑。具体而言，与未治疗的CCl₄组相比，依布硒啉下调了TIMP-1的mRNA表达，同时增加了MMP-13的表达，表明累积胶原的降解增强。细胞色素P450 2E1（CYP2E1）是异生物质代谢过程中ROS的主要来源，已知其有助于氧化应激和肝纤维化的进展。依布硒啉治疗显著降低了CYP2E1基因表达约25%，进一步支持了依布硒啉的抗氧化作用。依布硒啉发挥其抗纤维化作用的分子靶点总结于表1。

在另一项实验研究中，依布硒啉通过保持砷中毒大鼠的肝功能和组织学结构，显示出广泛的肝保护作用。组织病理学检查显示，依布硒啉减轻了肝损伤，表现为脂质积累、炎症细胞浸润和肝细胞坏死的减少。这些保护作用伴随着肝氧化还原状态的显著改善。具体而言，依布硒啉恢复了GSH水平，同时显著降低了丙二醛（MDA）和一氧化氮（NO）浓度。此外，依布硒啉增强了多种内源性抗氧化酶的活性，包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽还原酶（GR）和GPx，进一步证明了其强效的抗氧化能力。

凋亡已被认为是肝纤维化进展的重要贡献因素。凋亡的肝细胞释放凋亡小体，激活肝巨噬细胞，随后促进HSC活化。在同一研究中，依布硒啉显著降低了促凋亡标志物caspase 3和Bax的表达，表明具有显著抗凋亡作用。此外，与未治疗疾病组相比，依布硒啉降低了促纤维化介质TGF-β1和表皮生长因子（EGF）的表达，表明其肝保护作用不仅限于减轻氧化应激，还包括调节凋亡和纤维化信号通路。依布硒啉在NAFLD中也显示出治疗潜力，通过改善肝脏脂质代谢和减少脂肪变性。在机制上，这种效应与PI3K/Akt信号通路的激活相关，该通路促进脂质稳态和细胞存活，同时抑制TLR4/JNK炎症通路，从而减轻肝脏炎症和脂质积累。

尽管大量临床前研究证明了依布硒啉具有前景的药理作用，但大部分证据来自体外研究和动物模型。这些发现提供了重要的机制见解，但由于药代动力学和疾病病理生理学的差异，可能无法直接应用于临床。使用代表不同肝损伤机制的不同实验模型使得研究之间的直接比较变得复杂。因此，目前尚不清楚依布硒啉在慢性肝病的不同病因中是否发挥一致的抗纤维化作用。

1.3. 依布硒啉与肝细胞癌（HCC）

肝细胞癌变是一个多步骤过程，正常肝细胞通过该过程发生恶性转化，导致HCC——最常见的原发性肝脏恶性肿瘤。HCC通常由于慢性肝损伤和持续性炎症而发展，尤其是在慢性病毒性肝炎、肝硬化和其它慢性肝病患者中。代谢重编程的改变与肿瘤的发生和进展密切相关。例如，增强的谷氨酰胺代谢（谷氨酰胺分解）为增殖的肿瘤细胞提供能量和生物合成前体，并与谷氨酰胺酶和谷氨酰胺脱氢酶活性增加相关。因此，谷氨酰胺酶抑制已成为在各种临床前癌症模型中抑制肿瘤细胞增殖的有前景的治疗策略。在一项基于动力学表征的研究中，依布硒啉被鉴定为一种强效的谷氨酰胺酶抑制剂。依布硒啉以时间和浓度依赖的准一级反应机制抑制谷氨酰胺酶，其对谷氨酰胺酶的亲和力比已确立的谷氨酰胺酶抑制剂6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸（DON）和双-2-(5-苯乙酰氨基-1,2,4-噻二唑-2-基)乙硫醚（BPTES）高10至1500倍。依布硒啉还显示出超过100倍更高的抑制效率。表2总结了依布硒啉在HCC中靶向的信号通路。

除了谷氨酰胺代谢改变外，失调的Trx系统也与恶性肿瘤的诱导有关。Trx还原酶（TrxR）是一种硒依赖性氧化还原酶，是细胞氧化还原稳态的调节因子，促进肿瘤细胞存活、增殖、DNA合成和凋亡抵抗。TrxR在包括HCC在内的多种恶性肿瘤中经常过表达，其升高活性有助于肿瘤进展和对抗癌治疗耐药。因此，TrxR已成为癌症治疗的有前景的药理学靶点。在其组分中，TrxR1在包括HCC在内的多种人类恶性肿瘤中经常过表达，其高表达与肿瘤细胞增殖增强和凋亡抵抗相关。因此，TXNRD1已成为抗癌药物开发的有吸引力的治疗靶点。依布硒啉的抗癌特性刺激了新型依布硒啉衍生杂合化合物的开发。其中一种化合物将依布硒啉的药效团与二苯乙烯骨架相结合，通过诱导细胞周期阻滞和有效抑制TrxR活性，对多种人类癌细胞系表现出强效的抗增殖作用。类似地，结合了白藜芦醇和依布硒啉药效团的苯并硒唑-二苯乙烯杂合物通过抑制TrxR活性、增加氧化应激和诱导凋亡来抑制癌细胞生长。此外，其它依布硒啉衍生物，包括依布硒啉硒氰酸酯和依布硒啉二硒化物，表现出GPx样抗氧化活性以及对HepG2 HCC细胞的细胞毒性作用，表明依布硒啉的结构修饰可能增强其抗肿瘤潜力。

依布硒啉的抗肿瘤作用也已在人HCC细胞系中进行了研究。在一项体外研究中，依布硒啉以浓度和时间依赖性方式显著降低了细胞活力。细胞活力的降低伴随着HepG2细胞凋亡死亡的诱导，表现为TUNEL阳性细胞数量增加和典型的凋亡形态学改变，包括细胞收缩、膜起泡、染色质浓缩和DNA片段化。这些效应进一步与细胞内GSH浓度耗竭相关。依布硒啉还通过诱导II相酶显示出化学预防特性。这些酶，包括谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）和UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGTs），在致癌物解毒和维持细胞抗氧化防御中发挥重要作用，从而降低对癌变的易感性。与硒和富硒化合物公认的化学预防特性一致，依布硒啉被证明可以增加肝上皮细胞中醌还原酶（QR）和GST的活性，其酶诱导效力与叔丁基对苯二酚（一种众所周知的II相解毒酶诱导剂）相当。在Hepa 1c1c7细胞中也观察到QR和GST活性的类似诱导，并伴有细胞生长的抑制。依布硒啉也被证明对黄曲霉毒素B1（AFB1）诱导的肝癌发生具有保护作用。甲胎蛋白（AFP）由肝脏合成，高表达与HCC的发生相关，因此是肝肿瘤的标志物。在AFB1暴露的动物中，依布硒啉治疗后AFP显著下调。此外，与AFB1组相比，依布硒啉减少了致突变性AFB1–DNA加合物（AFB1–FAPY）的形成。它还减轻了AFB1诱导的氧化性DNA损伤，表现为8-羟基-2′-脱氧鸟苷（8-OHdG）水平的降低。

1.4. 依布硒啉与肝损伤

肝损伤由损害肝细胞功能和结构完整性的急性或慢性刺激引起。这些刺激源于多种病因，包括药物诱导的毒性、病毒感染、酒精滥用、代谢紊乱、缺血再灌注损伤和环境毒素暴露。无论根本原因如何，肝损伤的特征是氧化应激、炎症和肝细胞损伤，这些压倒了肝脏显著的修复和再生能力。如果损伤刺激持续存在，可能会发展出进行性病理变化，包括肝炎、脂肪变性、肝细胞坏死、纤维化，最终导致肝硬化，增加肝衰竭的风险。硒是一种膳食微量元素，通过整合到硒蛋白（包括GPxs和Trx还原酶）中，在维持细胞氧化还原稳态中发挥作用。这些酶通过减少脂质过氧化、限制蛋白质氧化和DNA损伤来保护细胞免受氧化损伤，从而维持细胞完整性。硒不能内源合成，因此需要充足的膳食摄入以维持最佳的硒蛋白功能。依布硒啉作为硒化合物之一，在乙醇诱导的肝损伤中显示出肝保护作用。在体外模型中，依布硒啉保护肝细胞免受乙醇诱导的细胞毒性，改善细胞活力，并恢复GSH水平和SOD活性。在依布硒啉存在下培养的肝细胞中，凋亡性细胞死亡显著降低，该效应伴随着铁死亡的调节。依布硒啉的肝保护作用在体内得到进一步证实。在乙醇诱导的肝损伤大鼠模型中，依布硒啉显著减轻了病理改变，减少了炎症坏死灶和中性粒细胞浸润。除了抗氧化和抗炎作用外，依布硒啉还通过对抗酒精诱导的肝血管收缩发挥血管保护作用，导致乙醇输注后门静脉压力降低50%至75%。此外，依布硒啉恢复了乙醇诱导的GPx和δ-ALA-D活性以及NPSH水平的降低。

依布硒啉的肝保护作用在几种急性肝损伤实验模型中得到了证明。在痤疮丙酸杆菌和脂多糖（LPS）诱导的肝炎模型中，依布硒啉抑制了巨噬细胞诱导的肝脏炎症损伤。依布硒啉给药通过抑制肝细胞坏死变性并抑制活化巨噬细胞释放的促炎细胞因子的产生，从而减轻巨噬细胞介导的肝损伤，减少巨噬细胞活化。类似地，依布硒啉的免疫调节作用也在由刀豆蛋白A（ConA）和半乳糖胺（GalN）分别注射诱导的免疫介导肝炎模型中进行了评估。依布硒啉预处理显著抑制了炎性细胞因子的释放和凋亡的诱导。依布硒啉还通过抑制NADPH氧化酶活性保护Kupffer细胞免受自由基诱导的再氧合损伤，从而减少超氧阴离子和NO的产生。与这些发现一致，已证明在毒素暴露前1小时给予依布硒啉可保护免受D-半乳糖胺/内毒素诱导的肝炎。在相关的D-半乳糖胺/内毒素诱导休克模型中，依布硒啉降低了转氨酶活性并减轻了细胞损伤。

依布硒啉在药物诱导的肝毒性中也显示出保护作用。由于其GSH-过氧化物酶模拟活性，依布硒啉通过限制反应性代谢物NAPQI的形成，改善了对乙酰氨基酚（Paracetamol）诱导的肝损伤。在另一项研究中，依布硒啉在对乙酰氨基酚暴露后保持了细胞内GSH水平并减少了脂质过氧化。此外，依布硒啉恢复了δ-氨基乙酰丙酸脱水酶（δ-ALA-D）的活性，这是一种对血红素生物合成至关重要的硫醇依赖性酶，由于其氧化还原敏感的半胱氨酸残基，其活性极易受到氧化修饰的影响。

在参与肝细胞损伤的各种介质中，疏水性胆汁酸，特别是脱氧胆酸（DCA），是胆汁淤积性肝损伤的主要来源。DCA表现出强效的去垢剂样特性，可破坏细胞膜完整性。作为一种疏水性胆汁酸，它通过溶解膜脂质发挥细胞毒性作用，导致膜通透性增加、线粒体功能障碍和ROS生成，促进氧化应激介导的肝细胞损伤。依布硒啉治疗已被证明可以通过保持肝脏药物代谢能力和改善肝功能来保护大鼠免受DCA诱导的肝损伤。依布硒啉治疗还抑制了DCA诱导的血清ALP和ALT升高，将其水平分别维持在对照值的约1.4倍和1.9倍。此外，依布硒啉阻止了DCA诱导的肝细胞色素P450酶CYP1A1和CYP3A2的减少，将其蛋白表达水平分别保持在对照的86%和65%。表3汇总了依布硒啉在各种肝损伤模型中的实验数据。

一项概念验证研究还评估了营养和药理学联合干预在胰腺炎诱导的器官功能障碍中的保护作用。抗氧化剂依布硒啉与膳食纤维乙基羟乙基纤维素（EHEC）一起进行营养补充，与单独使用EHEC组相比降低了胆红素水平，减轻了胰腺炎相关的肝功能障碍。尽管肝脏结局相对简单，因为该研究侧重于多器官功能障碍，但肝脏发现是支持性的而非核心的，支持依布硒啉在全身炎症条件下对肝功能的有益作用。依布硒啉类似的保护性抗氧化作用在LPS诱导的肝损伤中得到了进一步强调，依布硒啉恢复了肝脏抗氧化平衡并减少了ROS产生。此外，依布硒啉显著抑制了Kupffer细胞中LPS诱导的炎症介质产生，主要通过抑制JNK磷酸化和阻止NF-κB核转位，这为依布硒啉在肝巨噬细胞中的抗炎作用及其在预防内毒素介导的肝损伤方面的潜力提供了机制基础。依布硒啉还减轻了阿霉素诱导的肝毒性中的脂质过氧化。依布硒啉的强效抗氧化活性也已在缺血再灌注（I/R）损伤实验模型中得到证明。依布硒啉治疗通过保持细胞内GSH、抑制肝细胞中ROS的产生，以及通过抑制线粒体通透性转换来减轻凋亡，从而赋予肝保护作用。依布硒啉还通过减轻氧化应激、脂质过氧化和相关炎症反应，显示出对I/R损伤的潜在保护作用。

一种较新的结构类似物，2-硒桥联β-环糊精，表现出相当的肝保护效力，通过调节氧化还原敏感性炎症通路来保持肝脏完整性。这种活性反映了硒桥的氧化还原活性性质，类似于依布硒啉，这构成了两种化合物抗氧化和抗炎作用的基础。这些相似性突显了硒部分作为其保护作用关键药效团的重要性。几种技术通常用于改善水溶性差的药物的递送并增强其溶解度、溶出度、口服吸收和组织暴露。这些包括基于脂质的制剂、自乳化药物递送系统（SEDDS）、聚合物纳米颗粒、固体分散体和环糊精包合物。通过将β-环糊精骨架整合到依布硒啉中进行结构修饰，似乎通过改善水溶性和克服常与依布硒啉相关的有限生物利用度来增强治疗潜力。其它基于制剂的研究进一步支持在依布硒啉的药物开发中需要考虑药物递送。这包括用于局部抗真菌治疗的生物聚合物纳米胶囊、用于溃疡性结肠炎的口服纳米颗粒，以及用于癌症治疗的聚合物工程脂质体。这些研究一致表明，制剂策略可以改善依布硒啉的溶解度、稳定性、组织靶向性和治疗效果。然而，类似的依布硒啉递送平台是否能够改善肝脏靶向性和肝内生物利用度，应在未来的研究中加以解决。

2. 结论

依布硒啉是一种有前景的多功能合成硒有机化合物，由于其强效的抗氧化作用而具有治疗潜力。它已被公认为GPx模拟物。它通过其亲电性硒中心对氨基酸的硫醇基团进行亲核攻击来发挥其GPx模拟活性。其氧化还原调节特性归因于其与Trx途径和各种含硫醇蛋白相互作用的能力。通过清除自由基、抑制脂质过氧化和氧化性炎症，依布硒啉发挥细胞保护作用。在氧化应激主导病因的肝脏疾病中，依布硒啉成为一种肝保护剂。实验研究持续显示氧化损伤减轻和氧化还原敏感酶调节。

尽管大量临床前证据表明依布硒啉在肝损伤的临床前实验模型中具有肝保护和抗纤维化作用，但尚无临床试验评估其在肝病患者中的疗效或安全性，突显了一个显著的转化缺口、未确立的临床相关性，以及对设计良好的I期和II期临床研究的需求。一个关键的转化考量是药代动力学。依布硒啉口服生物利用度良好，并已在人类中针对其它适应症进行了评估；然而，其吸收、分布、代谢和消除在慢性肝病患者中可能发生改变，尤其是在晚期纤维化或肝硬化情况下。由于肝功能障碍可能影响药物代谢和全身暴露，因此需要在肝病人群中进行专门的药代动力学研究，然后才能可靠地确定治疗剂量。

实验性肝纤维化模型中使用的剂量不能直接外推到人类，因为代谢、生物利用度和疾病生物学存在种间差异。此外，抗纤维化效力的最佳治疗窗口尚不清楚，包括依布硒啉在早期炎症阶段或已确立的纤维化期间是否更有效。因此，需要剂量反应研究和药效学生物标志物来确定依布硒啉的临床前益处如何转化为临床结局。

尽管对依布硒啉作为治疗剂的兴趣日益增长，但制剂研究仍然有限。迄今为止，只有少数研究探索了先进的递送系统，包括用于局部抗真菌治疗的生物聚合物纳米胶囊、用于溃疡性结肠炎的口服纳米颗粒，以及用于癌症治疗的聚合物工程脂质体。这些研究一致表明，制剂策略可以改善依布硒啉的溶解度、稳定性、组织靶向性和治疗效果。然而，尚未开发或评估用于肝脏疾病的类似递送系统，这代表了依布硒啉转化发展的重大缺口。未来的研究应探索肝脏靶向纳米载体，如脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒或配体修饰的递送系统，以增强肝脏积累并优化抗纤维化疗效。

安全性是另一个重要考量。依布硒啉在以往的临床研究中通常被报道耐受良好，但其在慢性肝损伤患者中的长期安全性仍不清楚。肝纤维化患者可能需要长期治疗，并可能伴有合并症和同时使用的药物，这增加了不良事件或药物相互作用的风险。因此，未来的研究应仔细评估依布硒啉在重复或长期给药期间的肝酶变化、全身毒性以及安全性。

此外，尽管大量研究调查了依布硒啉的治疗潜力，但相当比例的研究是在几年前进行的。虽然这些研究构成了阐明依布硒啉机制的基础研究基础，但有必要利用先进的当代技术对信号通路和分子机制进行深入研究。这可能会描绘依布硒啉与氧化还原系统相互作用的背景依赖性机制，以扩大其治疗相关性并尽量减少不良效应。

此外，最明显的局限性是缺乏研究。现有研究一致表明依布硒啉可减轻肝损伤，但证据基础仍然有限，已发表的针对该适应症的研究很少。因此，当前发现应被解读为初步而非结论性的。临床前研究提供了机制见解，但其对临床疗效的预测价值仍不确定，因为实验性肝脏疾病模型不能完全反映人类肝脏疾病的复杂性和异质性。此外，疾病异质性可能限制从受控实验模型中获得的结果的普遍性。

因此，未来的研究应侧重于解决当前的局限性，以加强证据基础并提高发现的普遍性。