《Oxidative Medicine and Cellular Longevity》：New Insight Into Male Infertility: Deviation From Basic Tenets of Life
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男性生殖健康面临日益严峻的关注，因为全球精子浓度（SC）显著下降，有证据表明这一趋势与环境及生活方式因素相关，而非自然变异所致。与此同时，肥胖、糖尿病和高血压发病率的上升提示其与不育症存在共同的机制，尤其是源于饮食的机制。大量摄入加工糖类，特别是高果糖玉米糖浆
男性生殖健康面临日益严峻的关注，因为全球精子浓度（SC）显著下降，有证据表明这一趋势与环境及生活方式因素相关，而非自然变异所致。与此同时，肥胖、糖尿病和高血压发病率的上升提示其与不育症存在共同的机制，尤其是源于饮食的机制。大量摄入加工糖类，特别是高果糖玉米糖浆（HFCS），会导致代谢功能障碍、氧化应激、激素失衡和炎症，这些均可损害精子功能并扰乱下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴。与葡萄糖不同，果糖经肝脏代谢，促进胰岛素抵抗、脂肪堆积和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），进一步加剧生殖风险。在本综述中，研究人员应用四种肥胖模型，即能量平衡模型（EBM）、碳水化合物-胰岛素模型（CIM）、致肥胖物模型和OBS/REDOX模型，来解释过量果糖和致肥胖暴露如何驱动代谢功能障碍、氧化应激和内分泌紊乱。总体上，这些过程降低睾酮水平、损害精子发生、降低精子质量，甚至可能诱导可传递给后代的表观遗传改变。随着现代饮食日益以HFCS和超加工食品（UPFs）为主导，理解果糖在生殖衰退中的作用对于制定有效干预措施至关重要。本综述强调需要进一步研究以阐明膳食果糖和环境致肥胖物如何共同塑造代谢和生殖健康，为应对现代生活方式挑战中保护男性生育力的公共卫生策略提供见解。
论文主体内容总结
1. 引言
2017年Levine等人发表了一项具有里程碑意义的荟萃分析，报告1973年至2011年间西方男性精子数量下降近50%，该趋势可能与影响男性生殖健康的不利社会和环境因素相关。研究者引入了精子计数生物变异性（SCB）的概念来解释人群间精子参数的自然波动。然而，精子数量下降（SCD）被称为男性健康的"煤矿中的金丝雀"，既是当前健康状况的生物标志物，也是未来健康风险的预测指标。与精子数量持续下降并行的是，全球代谢性疾病（包括肥胖、糖尿病、血脂异常、胰岛素抵抗、高血压、高尿酸血症和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD））的患病率急剧上升。2022年全球有25亿成年人被归类为超重，其中超过8.9亿人属于肥胖，肥胖率从1990年到2022年翻了一番。这些代谢紊乱的急剧上升不能仅归因于遗传因素，而反映了可改变的生活方式因素（特别是饮食和体力活动）的深远影响。近几十年来，饮食模式发生显著变化，含糖食品和饮料的消费增加取代了营养密度更高的选择。加工糖类（尤其是含有单糖葡萄糖和果糖的高果糖玉米糖浆（HFCS））可能产生独特的代谢效应。1970年至1990年间，仅美国HFCS消费量就激增1000%。这些饮食转变的后果可能超越传统代谢性疾病，新兴证据表明不良饮食习惯和代谢失调可能影响生殖健康、免疫功能、肠道微生物组成、神经内分泌信号传导和表观遗传编程。
2. 精子数量与男性不育
男性不育是一个受生物学和社会因素影响的多方面问题，不能仅用精子数量指标评估。Guzick等人报道，亚生育范围（低于13.5百万/mL）的精子浓度（SC）并不必然排除正常生育能力。2021年WHO精液参数参考值无法在个体水平准确区分可育与不育男性。自20世纪70年代中期以来，工业化国家对人类生殖健康下降的担忧一直存在。Levine等人的荟萃分析报告1973年至2011年间西方男性SC和总精子数（TSC）下降超过50%，这些发现构成了SCD假说的基础，该假说提出SC和TSC自20世纪70年代初以来逐渐下降。基于1981年至2019年间发表研究的扩展分析首次将数据集扩展到南美/中美洲、亚洲和非洲，也检测到SC和TSC显著下降，且2000年以后的数据表明全球下降速度加快。相反，Boulicault等人提出的SCB假说强调精子数量变化范围广泛，其中大部分变异可能是非病理性的且属于物种典型特征。然而Levine等人认为观察到的精子数量下降不太可能是随机"精子变异性"的结果，因为荟萃分析显示一致的下降轨迹。SC与受孕时间之间的关系是非线性的；超过40-50百万/mL的阈值后，SC增加不会显著提高受孕可能性，而低于该阈值时，受孕概率随SC降低而急剧下降。
3. 果糖作为代谢性疾病的关键驱动因素
Johnson等人提出果糖是进化保守的生存途径的关键介质，该途径支持对不利环境条件的适应，促进能量和水分储存以及适应氧气供应减少。在典型的西方饮食中，果糖主要来自蔗糖和HFCS，两者都是广泛消费的添加果糖来源。目前，食品和饮料中的糖类贡献约15%的总能量摄入。除外源性果糖外，果糖还可通过多元醇途径在人体细胞中产生，其中醛糖还原酶（AR）将葡萄糖转化为山梨醇，然后由山梨醇脱氢酶（SDH）代谢为果糖。AR活性可被高葡萄糖水平、高盐饮食、热、组织缺氧、氧化应激、果糖和尿酸增强。果糖无论是来自外源性来源还是通过多元醇途径内源性产生，都在将代谢转向脂肪和糖原合成方面发挥关键作用。在自然环境中，这种代谢适应通常受季节性周期调节，而现代环境中持续可获得高果糖食品可能破坏这种进化平衡并导致代谢功能障碍。
4. 葡萄糖和果糖产生不同的代谢效应
葡萄糖通过糖酵解途径代谢，果糖通过果糖分解途径代谢。果糖代谢与葡萄糖的关键区别在于果糖分解绕过糖酵解的关键限速步骤。大多数细胞不能直接代谢果糖，果糖代谢发生在特定细胞的胞质中，包括肝、肌肉、脂肪组织、肠道和精子。果糖被果糖激酶（FK）磷酸化形成果糖-1-磷酸（F-1-P），然后被醛缩酶裂解。果糖比葡萄糖更快地代谢为乙酰辅酶A（acetyl-CoA），因为果糖分解绕过了糖酵解的关键限速步骤。葡萄糖来源的代谢物主要激活碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP），随后促进果糖分解和从头脂肪生成。果糖代谢涉及快速的ATP消耗，增加AMP降解和尿酸产生。与果糖分解不同，糖酵解中磷酸果糖激酶-1（PFK-1）的活性受到严格调控。果糖不依赖胰岛素进入肝细胞，并特异性激活肝脏丙酮酸脱氢酶（PDH），导致乙酰辅酶A合成并导向脂肪酸和甘油三酯（TGs）的产生，持续TG产生可能导致NAFLD、胰岛素抵抗和糖尿病。抑制FK可预防代谢综合征（MetS）的多种特征。高果糖摄入导致细胞ATP耗竭、AMP积累和尿酸产生增加，尿酸诱导线粒体氧化应激、抑制脂肪酸氧化和AMP活化蛋白激酶（AMPK），使细胞转向能量 conserving 状态。
5. 果糖、尿酸和加压素：MetS中的关键参与者
患有MetS或NAFLD的个体经常表现出加压素水平升高。果糖显著影响加压素分泌，静脉注射果糖刺激加压素释放，并通过FK的作用增强下丘脑外植体中加压素的合成。血清渗透压升高刺激加压素分泌，加压素随后激活肝脏中AR，导致内源性果糖的产生。急性和慢性脱水均可刺激下丘脑中AR活性，产生局部果糖，有助于加压素反应。高盐饮食可能通过增加果糖和尿酸产生而加重这一效应。加压素V1a受体有助于血管收缩和血压调节，在高血压发展中起关键作用。加压素V1b受体通过调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活性影响葡萄糖和脂质代谢。某些富含蛋白质的食物，特别是红肉和加工肉类，可能增加MetS风险，其机制涉及谷氨酸和肌苷酸（IMP）和腺苷酸（AMP）等核苷酸，这些物质可增加尿酸产生，导致肝脏ATP耗竭。人类由于尿酸酶基因突变而具有比大多数哺乳动物更高的尿酸水平，这种尿酸酶缺失可能作为"节俭基因"增强食物短缺期间的生存，但在现代社会中可能促进MetS。
6. 肥胖的能量减少-氧化模型
在线粒体水平，当细胞能量需求得到满足但存在多余燃料时，线粒体产生ROS作为促进燃料储存的信号分子。在能量过剩状态下，细胞内NADH和ROS水平显著增加。升高的ROS被NADPH中和，NADPH通过葡萄糖和脂肪代谢产生。NADPH由NADH通过烟酰胺核苷酸转氢酶（NNT）再生，该酶通过与过氧化物酶系统相互作用在ROS中和中发挥关键作用。由NADH/NAD+、NADPH/NADP+和GSH/GSSG组成的氧化还原网络作为一个能量感知通讯系统。转向增加还原当量导致称为还原应激的状态，而氧化应激的特征是偏向氧化剂产生的不平衡。氧化还原对分布在不同的线粒体和胞质环境中，各自具有独特的氧化还原电位。线粒体内升高的NADH水平支持通过氧化磷酸化产生ATP并促进NADPH的产生用于ROS解毒，而胞质低NADH浓度促进糖酵解，胞质升高的NADPH水平支持合成代谢过程。
7. 电子对质子漏：NNT在线粒体能量动力学和ROS管理中的作用
在氧化磷酸化过程中，来自葡萄糖和脂肪酸等代谢燃料的电子通过线粒体电子传递链（ETC）转移，最终将分子氧还原为水。根据Peter Mitchell的化学渗透理论，电子转移释放的能量建立跨内膜的质子梯度，驱动ATP合成。线粒体ROS产生与NNT介导的ROS清除密切相关。NNT通过产生线粒体NADPH在线粒体稳态中发挥关键作用，NADPH是ROS清除的关键分子。NNT利用多余的还原当量产生NADPH，以牺牲一些能量损失为代价限制ROS积累。在生理能量条件下，与NNT活性相关的质子泄漏与电子泄漏到氧气同时发生，产生基础水平的ROS。在能量过剩状态下，ROS中和增加NNT通量，导致能量耗散增加。然而，持续热量过剩导致ROS管理系统过载，可能损害线粒体能量效率，维持升高ROS水平，导致氧化损伤和代谢失调。
8. 生存途径的慢性激活和持续ROS升高
过量的ROS不仅可由急性氧化应激产生，也可由生存途径的长期激活或过量补充抗氧化剂/分子产生。慢性ROS积累即使在代谢活跃的细胞中持续存在，并特别刺激以下过程：脂肪细胞脂肪储存；胰腺β细胞中ROS刺激胰岛素分泌；肝脏葡萄糖调节中生理性ROS增加减少肝脏葡萄糖输出；下丘脑食物摄入调节中病理升高的ROS水平有利于β-内啡肽（一种促食欲肽）的产生，而非α-黑素细胞刺激激素（α-MSH）（一种抑食欲肽），促进食欲过盛。在肥胖中，慢性营养过剩和UPF消费可能降低细胞抗氧化能力，导致ROS产生增加和生存途径持续激活。在自然中，夏季后跟随秋冬的季节循环展示了"生存途径"的进化优势，而在现代环境中持续获得丰富高热量食物可能导致该途径慢性激活。果糖摄入后血浆可增加7-10倍，其肠道吸收随反复暴露而变得更加高效。西方饮食与代谢疾病和男性不育密切相关。
9. 男性生殖系统中的多元醇途径
睾丸由生精小管和间质Leydig细胞组成。支持细胞（SCs）对睾丸的正常功能至关重要。在睾丸内，AR和SDH的表达因细胞类型而异。AR主要在SCs中表达，在生精细胞中表达程度较低，但生精小管中的精子不表达AR。SDH存在于所有发育中的生殖细胞中，在精子细胞伸长期间达到最高水平。附睾中的精子含有大量AR和SDH蛋白。附睾上皮产生附睾小体，将蛋白质（包括多元醇途径的关键酶）转移到精子。AR可能在SCs和附睾中保护精子免受生殖道转运中遇到的多种有毒物质侵害。AR有助于解毒反应性羰基化合物，包括甲基乙二醛和4-羟基壬烯醛。在高葡萄糖流入条件下，多余葡萄糖进入多元醇途径，AR利用NADPH作为辅因子将其转化为山梨醇，该反应消耗NADPH（一种关键的抗氧化辅酶），导致还原型谷胱甘肽（GSH）再生受损和氧化应激加剧。子宫液成分（特别是果糖浓度）在精子获能中起直接作用。该途径在男性生殖生理中发挥重要作用，包括精子成熟、能量代谢和氧化应激保护。
10. 精浆果糖
果糖是人类精液的重要成分。Mann在1946年通过化学分析证明精液中的糖实际是果糖。果糖作为精子的无氧和有氧能量来源，与精子活力和前向运动间接相关。因此，精子数量减少、活力降低和更高比例的精子形态异常可能导致精液中果糖积累，精浆果糖浓度与活动精子数量呈负相关。阻塞性无精子症男性的精液果糖水平较高。果糖被认为是精子的重要生物能量底物，季节性繁殖者中精浆果糖浓度在繁殖季节增加。果糖被认为是在睾酮刺激下由附属性腺从血糖合成。与果糖相反，葡萄糖是雌性生殖道内精子的主要能量来源，在排卵期间宫颈黏液中达到最高浓度。关于肥胖与精浆果糖水平的关系存在争议，部分研究显示肥胖男性精浆果糖水平降低，而其他研究显示正相关或无显著关系。
11. 果糖对睾丸发育的影响
充足的葡萄糖可利用性对睾丸发育至关重要。高果糖饮食可能通过扰乱葡萄糖代谢对早期睾丸发育产生不利影响。在断奶大鼠中，80%果糖饮食在10%蛋白质水平下导致体重增加显著减少（仅为对照组的36%），食物摄入也显著降低（为对照组的46%），其中睾丸对果糖最敏感，低蛋白条件下减少37%，正常蛋白条件下减少19%。果糖不刺激胰岛素分泌，这可能有助于减少食物摄入和代谢调节紊乱。果糖喂养4周后血浆睾酮水平显著下降47.9%。睾酮水平降低可能归因于睾丸发育受损。这些发现提示高果糖饮食可能对男性生殖发育产生不利影响，并且低蛋白摄入（可能与社会经济因素相关）可能通过限制正常生殖器官生长所需必需氨基酸的可用性而加剧这些效应。
12. 胰岛素抵抗与睾丸发育
胰岛素不仅对全身代谢调节至关重要，而且在生殖生理中发挥关键作用。胰岛素信号传导通过胰岛素受体（IR）酪氨酸激酶家族介导，该家族参与各种细胞和发育过程。胰岛素信号传导对于睾丸的正常发育和功能至关重要。这些通路的紊乱可能对生殖功能产生深远影响。
