《Nature Cancer》：l -Glutamine in combination with first-line gemcitabine and nab-paclitaxel in advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: an open-label, single-arm, phase 1 GlutaPanc trial
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外源性l-谷氨酰胺在临床前研究中显示出抗肿瘤活性，但此前尚未尝试进行正式的临床转化。研究人员开展了一项单臂1期临床试验（n=16），以评估临床级、美国食品药品监督管理局（FDA）批准的l-谷氨酰胺联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇（GA）在未经治疗的晚期胰腺癌受
外源性l-谷氨酰胺在临床前研究中显示出抗肿瘤活性，但此前尚未尝试进行正式的临床转化。研究人员开展了一项单臂1期临床试验（n=16），以评估临床级、美国食品药品监督管理局（FDA）批准的l-谷氨酰胺联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇（GA）在未经治疗的晚期胰腺癌受试者中的安全性和初步疗效。主要终点为通过适应性贝叶斯设计确定推荐2期剂量（RP2D），涵盖GA标准剂量及0.1–0.3 g kg?1每日两次口服l-谷氨酰胺的剂量范围。次要终点包括安全性及研究联合方案的初步疗效。主要终点已达到，RP2D在l-谷氨酰胺和GA的最大剂量水平达成。≥3级治疗相关不良事件发生率为66.7%，主要归因于GA。在GA基础上联合l-谷氨酰胺使94%的受试者出现肿瘤缩小，最佳客观缓解率（ORR）为44%（其中完全缓解12.5%）。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为8.5个月（95%置信区间（CI）6–未达到（NR））和22个月（95% CI 11–NR）。探索性分析显示，l-谷氨酰胺单药治疗在受试者中诱导了独特的宏基因组学和代谢组学特征，而与历史GA单药治疗相比，l-谷氨酰胺联合GA的ORR近乎翻倍、OS延长近三倍（ClinicalTrials.gov注册号：NCT04634539）。
**《Nature Cancer》GlutaPanc 1期临床试验论文解读**
**一、研究背景与问题**
胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是预后极差的恶性肿瘤，转移性（IV期）患者的5年生存率仅约3%。以吉西他滨为基础的细胞毒性化疗联合方案是转移性PDAC治疗的基石，然而由于疾病进展迅速且治疗耐药逐渐加重，二线和三线化疗的实际给药率仅约为45%和21%，凸显优化一线化疗方案的迫切性。l-谷氨酰胺是人体内含量最丰富的氨基酸，虽被视为非必需氨基酸，但对PDAC肿瘤的生长与存活可能具有必需性。已有研究报道，干扰l-谷氨酰胺的摄取和代谢可使PDAC细胞对化疗增敏，然而治疗效应短暂，因为清除途径的代偿常导致治疗失败。另一方面，临床前模型显示l-谷氨酰胺补充可改善肠道健康并带来治疗获益，但机制尚未明确。既往虽有研究将l-谷氨酰胺用于减轻癌症患者放化疗毒性，但均未使用经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于镰状细胞贫血患者的临床级l-谷氨酰胺制剂。基于上述背景，研究人员开展了一项临床级l-谷氨酰胺联合标准化疗的1期临床试验，以探索该策略在晚期PDAC中的安全性、可行性及初步疗效。
**二、研究设计与方法概述**
该研究为单中心、开放标签、单臂、非随机1期剂量探索试验（GlutaPanc），注册于ClinicalTrials.gov（NCT04634539），于2021年5月13日至2023年6月2日期间共纳入16例未经治疗的晚期PDAC受试者（15例转移性、1例局部晚期不可切除），其中81%符合恶病质共识标准。受试者来自西达赛奈医疗中心及其社区转诊网络，涵盖不同经济、种族和民族背景。试验采用纳入过量控制（EWOC）算法的适应性贝叶斯设计，主要终点为确定推荐2期剂量（RP2D），即基于首个28天周期内剂量限制性毒性（DLT）评估的最大耐受剂量（MTD）后验分布中位数。次要终点包括安全性、初步疗效、肠道微生物组组成、炎症反应及代谢组学特征。研究设置了5个剂量水平：剂量水平0为吉西他滨1,000 mg m
?2+白蛋白结合型紫杉醇125 mg m
?2+l-谷氨酰胺0.1 g kg
?1每日两次口服，随后l-谷氨酰胺可递增至0.2和0.3 g kg
?1每日两次，吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇则可根据毒性递减至800/100或600/75 mg m
?2。所有受试者先接受1周l-谷氨酰胺单药导入期，随后接受GA联合治疗，直至确认疾病进展、不耐受或满足退出标准。
**三、主要研究结果**
**1. 剂量探索与安全性结局**
研究主要终点达成：16例可评估受试者中14例递增至最高剂量水平2，即口服l-谷氨酰胺30 g/天联合全剂量吉西他滨（1,000 mg m
?2）和白蛋白结合型紫杉醇（125 mg m
?2）的标准方案。DLT评估窗口内共出现3例DLT，均归因于GA化疗而非口服l-谷氨酰胺。≥3级治疗相关不良事件发生率为66.7%，主要来自化疗骨架，l-谷氨酰胺总体耐受性良好。无治疗相关研究退出，中位随访20个月时仍有2例受试者维持治疗。
**2. 疗效结局**
16例可评估受试者中，最佳客观缓解率（ORR）为44%，其中完全缓解（CR）2例（12.5%）、部分缓解（PR）5例（31.3%）、疾病稳定（SD）8例（50%）、疾病进展（PD）1例（6.2%）。94%的受试者观察到肿瘤缩小（15/16），靶病灶较基线的平均缩小幅度为?34.1%±37.7%。中位总生存期（OS）为22个月（95% CI 11–未达到），12个月和24个月OS率分别为69%和40%；中位无进展生存期（PFS）为8.5个月（95% CI 6–未达到），6个月和12个月PFS率分别为69%和25%。与历史数据相比，该联合方案的ORR几乎翻倍、OS延长近三倍。
**3. l-谷氨酰胺对中间代谢的影响**
血浆代谢组学分析显示，l-谷氨酰胺单药导入期后血浆谷氨酰胺浓度显著升高，l-丙氨酸和l-脯氨酸水平也同步上升，提示l-谷氨酰胺进入下游中间代谢途径的靶向效应。磷酸戊糖途径和UDP-GlcNAc途径的回补反应（anaplerosis）及核苷酸生物合成代谢物较基线升高，而脂肪酸和胆固醇代谢物则下降。GA加入后，氨基酸中间体、核苷酸、三羧酸循环、脂肪酸和胆固醇代谢物普遍降低。基线时循环核苷酸生物合成代谢物水平与OS呈正相关，提示其可能作为潜在的预后生物标志物。
**4. l-谷氨酰胺对细菌代谢的影响**
粪便宏基因组测序（shotgun metagenomics）显示，l-谷氨酰胺治疗未显著改变肠道微生物群的α多样性（Shannon指数，P=0.24）和β多样性（Bray–Curtis相异度，R
2=0.025，P=0.99）。但短PFS受试者基线α多样性显著高于长PFS受试者（P=0.01）。l-谷氨酰胺治疗富集了肠道细菌的多胺、磷脂和糖原生物合成通路。在治疗应答者中，l-谷氨酰胺降低了革兰氏阴性菌脂肪酸β-氧化所需的多步烯酰辅酶A水合酶活性；而短OS受试者肠道中革兰氏阴性菌丰度较高，其l-谷氨酰胺利用更倾向于脂肪酸氧化而非回补反应。
**5. l-谷氨酰胺限制全身炎症反应与吸收不良并维持肠道屏障完整性**
粪便代谢物分析显示，无应答者接受l-谷氨酰胺后粪便中7种氨基酸显著高于应答者，提示应答者肠道氨基酸吸收更充分。l-谷氨酰胺治疗显著降低所有受试者的血浆脂多糖（LPS）水平（P<0.001），表明其可改善肠道屏障功能。应答者中促炎因子CCL11和IL-33水平显著低于无应答者，提示l-谷氨酰胺可能通过抑制全身炎症反应而发挥抗恶病质和增敏化疗的效应。
**四、讨论与结论**
本1期试验达到了主要终点，确定RP2D为口服l-谷氨酰胺30 g/天联合全剂量吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇。l-谷氨酰胺补充在晚期PDAC中与一线GA化疗联合具有可接受的安全性和令人鼓舞的初步疗效。探索性分析提示三种可能机制：l-谷氨酰胺对中间代谢的靶向效应、对肠道细菌代谢的调节（尤其在长OS应答者中抑制脂肪酸β-氧化）以及通过维持肠道屏障完整性、限制吸收不良和抑制促炎反应产生的抗恶病质作用。基线肠道微生物组构成、中间代谢物水平和全身炎症特征有望成为l-谷氨酰胺治疗的预测性生物标志物。研究局限性包括非随机单臂设计和小样本量，不能据此断言联合方案优于GA单药，该问题需由一线随机对照试验回答。研究结论为：口服l-谷氨酰胺与GA联合治疗在晚期PDAC中达到最大耐受剂量且安全性良好，其初步疗效信号较历史GA单药水平在PFS、ORR和OS方面均有所改善。该阳性1期GlutaPanc试验代表了l-谷氨酰胺补充作为治疗增敏剂的正式临床转化，为后续随机对照试验的开展提供了有力依据。
