系链氮正离子策略用于官能化吗啉的合成

《Tetrahedron》：A tethered nitrenium strategy for functionalized morpholines

　　

研究人员描述了一种用于立体专一合成富含官能团吗啉（morpholines）的有效策略。该反应方案得益于系链氮正离子（tethered nitreniums）的显著特性，并利用廉价、商品化的高价碘（hypervalent iodine）氧化剂。该技术操作简便，成功实施无需严格排除空气或环境湿气。过去几年中，研究人员一直关注系链氮正离子在烯烃氨基-氧化反应（amino-oxygenation）中的潜力。这些瞬态氮正离子物种通过将合适底物与商品化高价碘(III)氧化剂搅拌生成，所得氨基-氧化反应具有可预测的区域选择性与立体专一性。除这些吸引人的特征外，该方法避免了相关反应中通常使用的锇等有毒金属。研究人员设想系链氮正离子策略或可快速合成官能化吗啉——一类在具生物重要性分子中常见的杂环基序。下文详述沿此思路的研究与开发过程。

研究背景与立项依据

吗啉（morpholine）骨架广泛存在于具有生物活性的药物分子与天然产物中，其立体专一、官能团丰富的构建方法一直是杂环合成领域的核心需求。传统烯烃氨基-氧化策略多依赖锇（Os）等有毒贵金属催化，且常需严格无水无氧条件，操作繁琐、底物耐受性有限。针对上述问题，研究人员提出利用系链氮正离子（tethered nitrenium）中间体实现醚键系链N-甲氧基酰胺底物的分子内氨基-氧化，从而一锅构建取代吗啉前体，并以商品化高价碘(III)氧化剂替代重金属试剂。该工作发表于《Tetrahedron》，为官能化吗啉的立体专一合成提供了无金属、空气稳定、可放大的新路径。

主要关键技术方法

研究人员采用的核心方法包括：以醚键将烯烃与N-甲氧基酰胺系链构建底物（如从反式-2-己烯-1-醇两步制备底物1）；使用高价碘(III)氧化剂（如PIFA、Koser试剂PhI(OH)(OTs)、PhI(OH)(OMs)及碘代均三甲苯二乙酸配合磺酸）原位生成系链氮正离子并驱动氨基-磺酰氧基化/三氟乙酰氧基化；通过硼烷-二甲硫醚络合物（BH₃·SMe₂）还原酰胺羰基关环得吗啉，对三氟乙酰氧基中间体先以氨/甲醇脱保护；利用六羰基钼（Mo(CO)₆）在水相乙腈中裂解N-OMe键实现N-去甲基化吗啉合成。底物范围评价涵盖顺/反二取代、三取代烯烃及含芳环、苄醚、烷基醚等官能团。

研究结果

机理假设与小试验证

研究人员基于文献假设：在PIFA等存在下，底物A经氧化生成系链氮正离子C，进攻烯烃形成氮丙啶鎓（aziridinium）中间体，再经S_N2型区域/立体选择性开环得酰胺E，还原得吗啉。以底物1小试获良好收率，验证路线可行。

O-取代基范围

变换高价碘(III)试剂可区域/立体选择性安装不同含氧取代基：Koser试剂得氨基-对甲苯磺酰氧基化产物2（71%，可7.3倍放大）；PhI(OH)(OMs)或PIFA分别得甲磺酰氧基化（3）与三氟乙酰氧基化（4）；碘代均三甲苯二乙酸配伍多种磺酸一步制得结构/电子多样的氨基-磺酰氧基化产物5–14，部分磺酸不适用。

底物适用范围

反应兼容反式二取代、顺式二取代及三取代烯烃（底物15、46、48、57）；容忍取代芳环、苄醚、烷基醚、萘环等；多数情况下PIFA收率优于Koser试剂，与既往系链氮正离子研究一致。

富电子芳环的限制

含富电子芳环底物（59、61、62）表现差，推测芳环被氧化为醌类中间体后快速分解，61/62粗品¹H NMR无法解析。

吗啉制备

酰胺前体经BH₃·SMe₂/THF还原，对甲苯磺酸、甲磺酸、硝基苯磺酸酯基耐受，三氟乙酸酯需先用氨/甲醇脱除（如65→66）；另用Mo(CO)₆在水相乙腈裂解N-OMe后还原，可制非N-甲氧基吗啉。

总结与结论翻译

综上，研究人员提出了一种用于立体专一合成富含官能团吗啉的有效策略。该反应方案得益于系链氮正离子的显著特性，并利用廉价商品化高价碘氧化剂。该技术操作简便，成功无需严格排除空气或环境湿气。鉴于吗啉在生物活性分子中的普遍性，研究人员预期该反应对学术与工业化学均有用途，并乐见其补充现有杂环合成技术。