《Tissue and Cell》：Rosmarinic Acid Attenuates Isoniazid-Induced Neurotoxicity by Restoring Mitochondrial Dynamics and Suppressing Oxidative Stress, Ferroptosis, Neuroinflammation, and Apoptosis
编辑推荐：
•迷迭香酸通过增加 ATP 水平和减少 Fe2?积累，恢复了线粒体生物能量学和铁稳态。•迷迭香酸通过调节 ACSL4、GPX4 和 FTH1 表达抑制铁死亡。•迷迭香酸通过调节 Drp-1、Mfn-2 和 PGC-1α改善线粒体动力学。•迷迭香酸减轻了氧化应激和 NF-κB
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迷迭香酸通过增加 ATP 水平和减少 Fe2?积累，恢复了线粒体生物能量学和铁稳态。
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迷迭香酸通过调节 ACSL4、GPX4 和 FTH1 表达抑制铁死亡。
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迷迭香酸通过调节 Drp-1、Mfn-2 和 PGC-1α改善线粒体动力学。
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迷迭香酸减轻了氧化应激和 NF-κB 介导的神经炎症。
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迷迭香酸抑制了线粒体凋亡并保护了神经元结构。
引言
异烟肼（INH）是一种主要的一线抗结核药物，因其强大的杀菌活性和临床疗效而备受推崇（Gegia 等，2017）。然而，长期或高剂量给药经常与神经系统并发症相关，最常见的是周围神经病变，在严重情况下会导致癫痫发作和脑病，这损害了患者的生活质量和治疗依从性，很大程度上归因于 INH 对吡哆醇（维生素 B6）代谢的拮抗作用以及 GABA 合成受损（?elik 等，2020，Wanleenuwat 等，2020）。越来越多的实验证据表明，这些不良反应源于复杂的分子紊乱，而不是单一的致病机制，这强调了更好地了解这些过程并开发有效的神经保护策略而不损害其疗效的必要性（Preziosi，2007）。
现有证据表明，INH 诱导的神经毒性源于多个相互关联的细胞通路的协调紊乱，而不是孤立的分子事件（Qu 等，2023）。氧化应激是此类事件中最早的一个：过量的 ROS 积累破坏了氧化还原稳态并压倒了抗氧化防御，鉴于神经元的高代谢需求和有限的抗氧化能力，这使得神经元特别脆弱（Bellanti 等，2025，Ruan 等，2018）。持续的氧化应激逐渐损害线粒体完整性，导致氧化磷酸化缺陷和 ATP 耗竭，这种生物能量学衰竭将氧化损伤与下游的铁稳态、铁死亡、炎症信号传导和凋亡的紊乱联系起来（Dhalla 等，2025，Xiao 等，2026）。因为这些机制持续相互作用并相互强化，神经元退化反映的是一个集成的分子网络，而不是独立的病理过程（Liu 等，2023）。
氧化损伤通过促进 Drp-1 介导的分裂和抑制 Mfn-2/PGC-1α介导的融合及生物发生来破坏线粒体动力学，进一步损害 ATP 产生（VanderVeen 等，2017，Pekkurnaz 和 Wang，2022），这反过来又加剧了氧化应激并驱动铁失调、铁死亡、炎症和凋亡（Gong 等，2019）。这与铁代谢密切相关：过量的 Fe2?积累通过芬顿反应增强了 ROS 的产生并促进铁死亡（Sosefi 等，2026，Zhang 等，2022）。该过程的特征是谷胱甘肽过氧化物酶 -4 (GPX4) 减少、酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 4 (ACSL4) 增加以及铁蛋白重链 -1 (FTH1) 介导的铁储存受损（Bao 等，2025）。铁死亡损伤进一步在一个自我延续的周期中加剧线粒体功能障碍，逐渐加速神经元退化（Wang 等，2024）。
总的来说，这些过程建立了一个促炎环境，加速了神经损伤（Liu 等，2025）。NF-κB 信号传导的上调增强了促炎介质的释放，包括 TNF-α、IL-1β和 IL-6，同时减少了抗炎介质 IL-10（Lu 和 Zhao 2020），进一步加剧了氧化应激、线粒体功能障碍和铁失调（Islam，2017），并促进了线粒体依赖性凋亡途径（Guo & Xue，2026）。随着神经损伤的进行，这种累积负担损害了线粒体膜完整性（She 等，2023），有利于以 Bax 增加和 Bcl-2 表达减少、细胞色素 c 释放和 Caspase-3 激活为特征的促凋亡表型（Bhadauria 等，2010）。因此，凋亡代表了驱动 INH 诱导的神经元退化的相互关联的分子级联的终末阶段（Gao 等，2022）。
鉴于这种密切的相互作用，有效的神经保护可能依赖于对多种机制的协调调节，而不是单一目标（Abdukarimov 等，2025）。RA 是一种植物来源的多酚类化合物，能抵消氧化损伤，调节炎症，并保护免受各种形式的损伤（Nadeem 等，2019）。来自实验模型的证据表明，RA 可以减轻氧化还原失衡，维持线粒体完整性，调节炎症反应，并限制各种形式神经损伤中的凋亡信号传导（Girgenti 等，2025）。此外，新兴证据表明，RA 可以通过激活血红素加氧酶 -1 和减少铁调节蛋白 -1 来减轻铁诱导的神经毒性，从而限制线粒体功能障碍和病理性蛋白聚集（Ravaria 等，2023）。然而，先前的研究大多孤立地评估了 RA 的作用，没有任何一项研究考察其在单一的 INH 诱导的神经毒性模型中同时调节线粒体动力学、铁/铁死亡信号传导和凋亡的能力。因此，本研究旨在评估 RA 是否通过协调调节这些相互关联的途径来减轻 INH 相关的神经毒性在大鼠脑组织中。
部分摘要
实验设计与治疗方案
成年雄性 Sprague–Dawley 大鼠，体重 220–290?g，由阿塔图尔克大学实验应用和研究中心提供。在整个实验期间，大鼠在受控环境中饲养，温度为 22 ± 2 °C，湿度为 50–60%，光照和黑暗交替 12 小时，自由获得标准颗粒饲料和水。本研究共使用 60 只成年雄性 Sprague–Dawley 大鼠，随机分配到五个实验组中
氧化应激与抗氧化标志物
INH 暴露诱导了明显的氧化应激，表现为相对于对照组 MDA 升高和 SOD 及 GSH 降低。RA 治疗以剂量依赖性方式逆转了这些变化，其中 50?mg/kg 剂量比 25?mg/kg 更有效，特别是对于 SOD。值得注意的是，尽管 RA50+INH 组的 GSH 水平有显著恢复，但仍略低于对照组值。相对于对照组，单独使用 RA 不影响这些任何标志物（图 1）。
讨论与结论
这项工作提供了证据，表明 INH 给药在大鼠脑组织中诱导了明显的神经毒性，其特征为氧化应激、线粒体动力学和细胞生物能量学破坏、铁失调、铁死亡和炎症信号通路激活以及凋亡。更重要的是，RA 通过恢复抗氧化能力、保护线粒体功能、调节铁稳态、抑制显著减轻了这些病理性改变
未引用参考文献
(Bolat et al., 2025, Bolat et al., 2025, Panieri and Santoro, 2016)
资助
本研究由阿塔图尔克大学科学研究项目协调员支持（项目编号：TCD-2025-15890）。我们感谢阿塔图尔克大学，土耳其
伦理声明
所有实验程序均经阿塔图尔克大学动物实验地方伦理委员会批准（批准号：58，日期：10/03/2025），并按照 ARRIVE 指南和美国国立卫生研究院实验室动物护理和使用指南进行。
CRediT 作者贡献声明
?smail BOLAT: 撰写 - 原稿。 Emin ?ENGüL: 方法论，概念化。 Fikret ?ELEB?: 撰写 - 原稿，方法论，调查，数据整理。 Esra AKTA? ?ENOCAK: 撰写 - 原稿，数据整理，概念化。 Furkan AYKURT: 方法论，概念化。 Asl?han ATASEVER: 方法论，概念化。 Burak Batuhan LA??N: 方法论，调查。 Samet TEK?N: 撰写 - 审查与编辑，撰写 - 原稿，方法论，调查。 Esra
利益冲突声明
作者声明以下无财务利益/个人关系，这些关系可能被视为潜在的利益冲突。
Merve BOLAT|Tuba KARAARSLAN|Samet TEK?N|Esra DEREL?|Asl?han ATASEVER|Burak Batuhan LA??N|Esra AKTA? ?ENOCAK|Furkan AYKURT|Emin ?ENGüL|Fikret ?ELEB?|?smail BOLAT
