综述：SNHG 长非编码 RNA 在肿瘤免疫重塑中的细胞与微环境功能

《Tissue and Cell》：Cellular and Microenvironmental Functions of SNHG lncRNAs in Tumor Immune Remodeling

　　

•小核仁 RNA 宿主基因 (SNHG) 长链非编码 RNA (lncRNAs) 在肿瘤微环境 (TME) 内协调肿瘤 - 免疫相互作用。
•SNHG 家族 lncRNAs 促进调节性 T 细胞 (Treg) 扩增和巨噬细胞向 M2 表型极化。
•SNHG lncRNAs 抑制自然杀伤 (NK) 细胞的细胞毒性并损害细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 反应。
•SNHG lncRNAs 增强由程序性死亡配体 1 (PD-L1) 和白细胞介素 -6 受体 (IL-6 R) 通路介导的免疫抑制信号。
•靶向 SNHG lncRNAs 可能恢复有效的抗肿瘤免疫监视。

引言
癌细胞利用复杂的免疫逃逸策略武器库 (Cao and Yan, 2020)。免疫逃逸允许肿瘤在可能存在敌对免疫系统的情况下持续存在和转移 (Giles et al., 2023, Ilyas et al., 2021)。癌细胞用来逃避免疫识别的主要策略之一是下调主要组织相容性复合体 I 类 (MHC-I) 分子，这抑制了细胞毒性 T 淋巴细胞对肿瘤相关抗原的识别 (Rui et al., 2023)。恶性细胞可以通过释放免疫抑制性细胞因子如 TGF?β 和 IL?10 来重塑肿瘤微环境，同时吸引调节性 T 细胞 (Tregs) 和髓源性抑制细胞 (MDSCs)。它们利用的检查点通路示例包括上调抑制性受体如 PD-L1 的配体以灭活 T 细胞。肿瘤也可以丢失或突变目标抗原，使其隐藏于免疫识别之外。这一复杂的事件系列显著增加了癌症免疫治疗的难度 (Ma et al., 2020b)。

长链非编码 RNA (lncRNAs) 已通过影响与炎症相关的基因的转录调控，成为免疫反应的关键调节因子 (Tan et al., 2021, Zhang et al., 2022a)。RNA 聚合酶 II 转录活性产生长链非编码 RNA，其长度超过 200 个核苷酸且无蛋白质编码功能，随后与蛋白质和核酸相互作用 (Herman et al., 2022)。根据文献，大量的 lncRNAs 在调节人类恶性肿瘤中的肿瘤细胞生长、迁移、转移、免疫逃逸和耐药性方面起着关键作用 (图 1A) (Javed et al., 2020, Lin et al., 2020, Taghvimi et al., 2022, Tan et al., 2021, Wang et al., 2022b, Xie et al., 2022b)。这些 lncRNAs 包括但不限于 HOTAIR, INSR, Lnc-MC, HOTAIRMI, RP21, TCL6, CASC9, NEAT1, GNAS-ASI, MALAT1, XIST, LINC00662, TUC339, FENDRR, RPPH1, ANCR, C/EBPβ, POU3F3, EGFR, COX2, GAS5, SOX5, TIM3 和 LINC00473 (Ashrafizadeh et al., 2022, Bhan et al., 2017, Huang et al., 2016)。癌症免疫学这一复杂领域受到多方面 lncRNAs 作用的深刻影响，每种 lncRNA 都调节着免疫反应。例如，NKILA 促进 T 细胞命运对激活诱导细胞死亡的敏感性，从而使肿瘤逃避免疫检测 (Gu et al., 2023)；Lnc-Tim3 通过与 Tim-3 的活性促进 CD8 T 细胞耗竭 (Ji et al., 2018)。此外，Lnc-C/EBPB 促进髓源性抑制细胞 (MDSC) 功能的负调控，可能有利于所需的抗肿瘤行为免疫治疗 (Gao et al., 2018)。RPPH1 支持肿瘤微环境中巨噬细胞的 M2 极化，导致免疫抑制能力 (Liang et al., 2019)，而 MALAT1 通过抑制 MDSCs 的功能抑制肿瘤生长 (Zhou et al., 2018)。其他 lncRNAs，如 lnc-sox5 (Wu et al., 2017) 和 CaMK-A (Sang et al., 2018b)，分别也促成了肿瘤微环境的不平衡和重塑。Linc-POU3F3 (xiong et al., 2015) 导致 T-reg 分布增加，而 lncRNAs Lnc-chop (Gao et al., 2018b) 和 RUNXOR (Tian et al., 2018) 增强了 MDSCs 的免疫抑制功能。NEAT1 通过表观遗传机制限制 T 细胞浸润 (Ma et al., 2020a)，而 HOTTIP 促进中性粒细胞中 PD-L1 的上调，有助于免疫逃逸 (Shang et al., 2019)。ANCR 通过 FoxO1 调控抑制抗肿瘤 M1 表型巨噬细胞活性 (Xie et al., 2020)，而 TCF-4 调控的 lncRNA-XIST 增强了免疫抑制性 M2 表型巨噬细胞的功能 (Sun & Xu 2019)。此外，虽然与 lncRNA 相关的 HOXA 簇既不在论文中也没有明确与癌症联系，但它说明了 lncRNA 可以调节髓系造血，间接影响衍生免疫细胞的发展 (Zhang et al., 2009)。这些研究共同强调了 lncRNAs 在塑造癌症内免疫景观中的多样和关键作用，从而为治疗干预提供了潜在的途径 (表 1)。

小核仁 RNA 宿主基因 (SNHG) 家族的成员是最近发现的在各种恶性肿瘤中作为癌基因发挥作用的 lncRNAs。SNHG 家族有 22 个成员，从 SNHG1 到 SNHG22 (Zhen et al., 2023, Zheng et al., 2023)。它们在人类恶性肿瘤和其他疾病中起着关键作用，与免疫反应错综复杂地相关，并可能具有促炎和抗炎功能 (Pei et al., 2018, Xiao et al., 2023)。SNHG 调节免疫细胞活性以促进抗肿瘤免疫 (Shi et al., 2020, Yuan et al., 2021)。SNHG 通过调节免疫系统细胞，包括 Tregs、巨噬细胞和 NK 细胞，在抗肿瘤免疫中至关重要 (Zhen et al., 2023, Zheng et al., 2023)。SNHG 还控制肿瘤微环境中免疫细胞发育的轨迹、细胞因子分泌、生长、凋亡、渗透以及与癌细胞的相互关系。与免疫逃逸相关的 SNHGs 失调水平在各种癌症中发现，如乳腺癌 (Pei et al., 2018)、卵巢癌 (Qian et al., 2020)、胃癌 (Jin et al., 2024)、肺癌 (Huang et al., 2022b)、结肠癌 (Zhou et al., 2021)、前列腺癌 (Li et al., 2021)，以及 DLBCL (Tian et al., 2021b)。

本综述提供了一个以免疫为重点的框架，描述 SNHG lncRNAs 如何在各种癌症中重塑肿瘤微环境并调节免疫细胞功能。通过整合细胞、分子和组织水平的机制，它超越了以前侧重于致癌性的分析，阐明了 SNHG 介导的 T 细胞、巨噬细胞、NK 细胞和具有治疗意义的免疫抑制通路调节。

片段章节

历史
尽管对 lncRNAs 的研究相对较新，但它建立在长期以来对基因组大小、进化和功能的科学兴趣之上。自 20 世纪 50 年代以来，人们就认识到 C 值（定义为单倍体基因组大小）与生物体的大小或发育复杂性不相关 (Mirsky and Ris, 1951)。一些所谓的“低等”生物，如蝾螈，其基因组大小可能是人类等“高等”生物的 15 倍 (Gall, 1981)。

受损的癌症 - 免疫周期
癌症 - 免疫周期是一系列连续步骤，对于临床上引发有效的 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应至关重要 (Meiser et al., 2023, Mellman et al., 2023)。该周期涉及几个连续事件：首先，肿瘤细胞释放抗原；其次，这些抗原被抗原呈递细胞 (APCs) 捕获；第三，APCs 通过淋巴管迁移到附近淋巴结；第四，它们在这些淋巴结内向初始 T 细胞展示抗原。

LncRNA SNHG 与免疫细胞的相互作用
大量的 lncRNAs 类型可能调节巨噬细胞极化，以及支持或抑制肿瘤进展和免疫逃逸的 T 细胞活性和分化 (Arab et al., 2023, Li et al., 2018, Liu et al., 2023, Mohapatra et al., 2021)。鉴于此，lncRNA SNHG 已被证明与各种免疫细胞相互作用并发挥功能作用。SNHG 可以通过海绵吸附通常抑制这些过程的 microRNA 来促进 T 细胞激活和增殖 (Pei et al., 2018, Xiao et al...

SNHG 与免疫逃逸
最近的研究表明，lncRNAs 在肿瘤免疫逃逸的多方面过程中发挥重要作用，产生 myriad 相互作用以逃避免瘤免疫 (Chang et al., 2021)。lncRNAs 关于免疫逃逸的一个特定特性包括免疫检查点配体表达的变化，包括 PD-L1，以抑制 T 细胞功能，同时维持整体的免疫抑制性肿瘤微环境 (Chang et al., 2021)。此外，lncRNAs 可以招募和...

机制洞察
SNHG 家族通过多种分子机制调节癌症免疫和免疫逃逸，而不仅仅是作为表达生物标志物。一种关键机制涉及表观遗传调控。许多核内 lncRNAs 与染色质修饰复合物相互作用，如多梳抑制复合物 2 (PRC2)，它介导 H3K27 三甲基化和目标基因的转录抑制 (Iwama, 2017, Laugesen et al., 2016, Trotman et al., 2021)。通过类似的相互作用，SNHG 转录本可以...

批判性观点、挑战、局限性和冲突结果
尽管越来越多的证据将 SNHG lncRNAs 与癌症免疫联系起来，但在解释当前发现时应考虑几个局限性和不一致性。首先，许多研究主要报告 SNHG 表达与免疫参数之间的相关关联，而直接的机制验证通常有限。例如，ceRNA 机制经常被提出，但 SNHG 转录本、miRNAs 和目标 mRNAs 的相对丰度并不总是进行定量验证。

结论
长链非编码 RNA (lncRNAs)，特别是 SNHG 家族，通过调节 TME 和免疫细胞反应，在肿瘤进展和免疫逃逸中发挥重要作用。许多 SNHG 成员，包括 SNHG1, SNHG12, SNHG4, SNHG10, SNHG14 和 SNHG15，在多种癌症中失调，如乳腺癌、卵巢癌、肾癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、胃癌和弥漫大 B 细胞淋巴瘤。这些 lncRNAs 通过 microRNA 海绵吸附、激活等机制影响癌症发展...

伦理声明
不适用

缩写列表
LncRNA: 长链非编码 RNA
MHC-I: 主要组织相容性复合体 I 类
TGF-β: 转化生长因子 beta
IL-10: 白细胞介素 10
PD-L1: 程序性死亡配体 1
MDSC: 髓源性抑制细胞
NK: 自然杀伤
SNHG: 小核仁 RNA 宿主基因
miRNA: microRNA
ceRNAs: 竞争性内源 RNA
CTL: 细胞毒性 T 淋巴细胞
VEGF: 血管内皮生长因子
IDO: 色氨酸 2,3-双加氧酶
Treg: 调节性 T 细胞
DC: 树突状细胞
EMT: 上皮 - 间质转化
HuR: Hu 抗原

资助
不适用

CRediT 作者贡献声明
Navin Kumar Tailor: 写作 – 审查与编辑，写作 – 原稿起草，监督，项目管理。Vandana Tripathi: 写作 – 原稿起草。Priya Priyadarshini Nayak: 写作 – 原稿起草。Pareshkumar N. Patel: 写作 – 审查与编辑，写作 – 原稿起草。K. V. Jamuna: 写作 – 原稿起草。Afaq Mahdi Ali: 写作 – 原稿起草。Fatima Muhammad Yunus: 写作 – 审查与编辑，写作 – 原稿起草，方法学。AlRamadneh Tareq Nayef: 写作 – 原稿起草。

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利益冲突
没有利益冲突。

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