《The Chemical Record》：Understanding the Dynamics of Mechanically Interlocked Molecular Systems via Metadynamics Simulations
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机械互锁分子（mechanically interlocked molecules, MIMs），如轮烷（rotaxanes）和索烃（catenanes），展现出复杂的内部动力学和相互运动，这些特性是它们作为人工分子机器（artificial molecula
机械互锁分子（mechanically interlocked molecules, MIMs），如轮烷（rotaxanes）和索烃（catenanes），展现出复杂的内部动力学和相互运动，这些特性是它们作为人工分子机器（artificial molecular machines, AMMs）应用的核心。揭示这些运动的发生方式、关键相互作用以及决定其动力学的限速步骤，对于理解和设计功能化系统至关重要。然而，由于尺度、空间和时间分辨率的限制，这通常难以通过实验技术直接获取。在本个人述评（Personal Account）中，研究人员讨论了近期工作中使用经典分子动力学（molecular dynamics, MD）和元动力学（metadynamics, MetaD）模拟的代表性实例，以研究轮烷和索烃内部动力学的关键机制、热力学和动力学。这种方法使得能够在原子分辨率下获取机械互锁系统的动力学信息，解析结合态、未结合态和中间态及其之间的动态相互转换，并提供关于动力学能垒和特征时间尺度的信息。此类原子尺度模拟提供的结果可靠，且与现有实验测量结果高度一致。总体而言，本述评阐明了分子模拟作为一种预测性和补充性工具在理解运动中的机械互锁分子方面的价值。
本文围绕机械互锁分子（MIMs）中轮烷和索烃的内部动力学，系统阐述了采用经典分子动力学（MD）和元动力学（MetaD）模拟相结合的研究策略。全文首先介绍了MIMs的基本概念和动态特性，随后详细说明了模拟方法原理，再分别以轮烷和索烃体系为例展示具体应用，最后总结了该方法的能力与局限。
1 Introduction
机械互锁分子（MIMs）包括轮烷和索烃等，其分子亚基通过机械键而非化学键连接，分离需破坏至少一个组分的共价骨架。轮烷由一个或多个大环锁定在线性链（thread）上，末端具有大体积的封端基团（stopper）防止解离；索烃则由两个或多个互锁的大环组成。机械键天然具有动态性，允许组分间相对运动，表现为沿轴的线性穿梭（shuttling）和大环绕轴的旋转。这类受控运动可响应光、氧化还原、pH或化学燃料等外部刺激，广泛应用于分子开关、人工分子机器、分子泵和传输系统，并进一步用于刺激响应材料、自适应超分子组装、可切换催化剂和分子信息存储器件。理解控制构象转变的自由能景观对于建立构效关系和设计下一代分子机器至关重要。实验技术如变温核磁共振（VT-NMR）、EXSY、循环伏安法、时间分辨振动光谱、光镊和原子力显微镜（AFM）力谱等虽能提供动力学信息，但往往无法直接揭示分子机制或限速步骤。因此，原子级模拟和增强采样方法（如元动力学）能够提供路径、中间态和能垒的独特机理认识。文中介绍了近期工作中将经典MD和不同类型MetaD模拟相结合，研究轮烷和索烃内部动态运动的热力学、动力学、限速步骤和分子机制。通过比较计算与实验速率，发现两类体系吻合良好，其中一个案例预测了异常缓慢的穿梭（约秒级），随后被VT-NMR实验证实。
2 Brief Methodological Preface
MD模拟从理论上是将原子视为粒子，通过求解经典牛顿运动方程描述体系随时间演化。经典MD采用力场定义键合和非键合相互作用，能够模拟数十至数千个原子体系，时间尺度从皮秒到微秒。但受计算成本限制，难以直接模拟微秒以上过程。对于MIMs中能垒较高、转变时间可达毫秒甚至秒的动态过程，需要增强采样方法。元动力学（MetaD）通过沿选定的集体变量（collective variables, CVs）沉积历史依赖的偏置势，加速高能垒跨越，从而有效采样构象空间。CV的选择至关重要，理想CV应在不同亚稳态和过渡态中具有明显区分度，且数量应尽量少。Well-Tempered MetaD（WT-MetaD）通过随时间降低沉积速率改善收敛性。为更准确估计能垒和动力学，出现了infrequent metadynamics方法，通过多次模拟获得逃逸时间分布，拟合泊松分布得到特征时间尺度τ，再结合Eyring方程计算过渡态能垒ΔG?。典型工作流程为先进行无偏经典MD探索构象空间，识别慢运动，进而选择合适CV，再使用WT-MetaD重建自由能面（FES）。模拟参数如偏置因子、高斯沉积频率、高度和宽度需根据体系特征仔细选择。MetaD也存在局限性，如CV预选和收敛问题，但在超分子体系研究中已获广泛应用，例如研究配位笼中客体交换、超分子聚合物分子交换、纳米笼组装等。对于MIMs，其相对运动空间受限、易于用少数CV描述，特别适合MetaD模拟。
3 Rotaxanes
轮烷中穿梭的能垒取决于线程的构象柔性。柔性线程可能折叠，导致位阻增加而阻碍穿梭；有时柔性允许大环同时与初始和最终识别位点相互作用，改变机制。简单轮烷的穿梭由大环从识别位点解离这一限速步骤控制，需断裂非共价相互作用，能垒显著，因此常采用MetaD模拟。文中讨论了四个代表性[2]轮烷体系。
3.1 Formamidinium [2]rotaxane
该体系（R-1）由N,N'-二取代甲脒鎓离子和24-冠-8（24C8）大环组成。因穿梭动力学非常快，无需MetaD，直接通过无偏MD模拟获得自由能面。使用单一CV（大环中心到线程两侧位置的距离差d），最稳定结构为大环结合中心甲脒鎓离子的E,E构型，两侧还存在等价最小值。穿梭时间尺度约为0.1 ns，表明经典MD适用于纳秒级动力学研究。
3.2 [R4–H2]2+ [2]rotaxane
该体系（R-2）为刚性H型双阳离子轮烷，含两个等效苯并咪唑鎓识别位点，大环为柔性二苯并[24]冠-8醚（DB24C8）。EXSY NMR测得穿梭速率9.0×10?3 s?1，对应能垒19.8 kcal mol?1。由于时间尺度远超经典MD能力，采用WT-MetaD。需两个CV：d（大环中心至两个识别位点距离差）和d
benz–benz（大环两个苯环间距离）。自由能面显示大环结合在侧向识别位点时存在三个亚态（A、B、C），区别在于大环折叠状态（与封端苯环π-堆积、与中心苯环π-堆积或伸展）。不使用第二CV无法区分这些状态。解离过程涉及断裂氢键，到达未结合中间态D。通过infrequent WT-MetaD获得结合到未结合转变能垒约18.5±0.4 kcal mol?1，与实验值19.8 kcal mol?1吻合良好；而沿线程穿梭的能垒仅约6.0±0.3 kcal mol?1，在纳秒时间尺度发生。
3.3 Effect of the Solvent in the [R4–H2]2+ [2]rotaxane
溶剂对轮烷动力学有重要影响。比较了乙腈（MeCN）、氯仿（CHCl?）和二甲基亚砜（DMSO）三种不同氢键供受体能力的溶剂。关键参数是氢键受体能力β，因为溶剂可与大环竞争识别位点的氢键。CHCl?的β值低，无法有效竞争，导致结合-未结合能垒最大（约21.2±0.4 kcal mol?1）；MeCN中等（约18.5±0.4 kcal mol?1）；DMSO因β值最高，能垒最低（约16.5±0.3 kcal mol?1）。穿梭动力学直接受溶剂与大环竞争结合位点能力控制。
3.4 [10]CPP-Fullerene [2]rotaxane
该体系（R-3）由刚性[10]环对苯撑（[10]CPP）和含C60双加合物中心及两个C60六加成封端基团的柔性线程组成。因缺乏第二识别位点，实验无法直接测定穿梭速率，仅用伪轮烷测得解络合能垒13.7 kcal mol?1。模拟中为简化分析，对线程施加软约束保持伸展。采用单一CV（[10]CPP中心到两侧富勒烯位置的距离差）。WT-MetaD重建自由能面，infrequent MetaD获得解离能垒对应十秒级时间尺度，远高于伪轮烷的解离速率，说明拓扑约束显著改变能垒。此外，通过经典MD研究了[10]CPP在中心C60上的旋转和倾斜，主成分分析显示10个能量等价最小值，能垒约2 kcal mol?1。
3.5 Rigid Bistable [2]rotaxane
该体系（R-4）由两个萘（NP）识别位点通过刚性间隔基连接，大环为四阳离子环蕃（CBPQT??，蓝盒子）。VT-NMR测得穿梭能垒9.6±0.1 kcal mol?1（199 K）。使用单一CV（大环中心到两侧端基距离差），WT-MetaD重建自由能面，infrequent MetaD得到约10–11 kcal mol?1能垒，与实验一致。特征转变时间约10?? s。
4 Catenanes
索烃中一个环可含一个或多个识别位点，穿梭由另一环从识别位点解离控制，通常过程缓慢，需要增强采样。文中讨论了三个索烃体系。
4.1 C60/[10]CPP-Based [2]catenanes
第一个体系（C-1）由trans-3双加成C60衍生物与[10]CPP形成，具有单一C60识别位点。该异构体为in,out构型。infrequent WT-MetaD预测[10]CPP从C60解离的特征时间约30 s，能垒19.3±0.2 kcal mol?1，源于破坏形状互补的π-π相互作用。而沿脂肪链扩散至富勒烯的过程极快（数百纳秒），可用经典MD模拟。旋转/倾斜分析同样得到10个等价能量最小值，能垒约2 kcal mol?1，与轮烷R-3类似。
第二个体系（C-2）为对称[2]索烃，两个C60双加合物作为识别位点，通过相对刚性的链连接成大环，与[10]CPP互锁。VT-NMR测得穿梭能垒16.4 kcal mol?1，而MD/WT-MetaD预测17.3 kcal mol?1，二者高度一致。模拟还揭示[10]CPP可稳定结合在连接链上，同时与两条链的苯环作用。从连接链苯环到C60的结合也很快（能垒约9.4 kcal mol?1）。表明穿梭的限速步骤是大环从识别位点的初始解离，而非沿轴的扩散。该案例体现了模拟的预测能力。
4.2 [3]catenane
该体系（C-3）为ABC型异[3]索烃，由柔性24-冠-8（内环）、刚性[12]CPP和柔性二苄基铵线程组成。由于实验条件限制，无法表征其动态。结合经典MD和WT-MetaD模拟，识别出两种解离过程：[12]CPP从24-冠-8解离的特征时间约10 μs，24-冠-8从铵识别位点解离约120 μs。说明两个环沿线程扩散的时间尺度不同。旋转分析显示[12]CPP和24-冠-8均可自由旋转和倾斜，表明各组分并非作为刚性整体移动，而是在不同时间尺度上部分独立运动。
5 Summary and Outlook
MD和MetaD组合方法已成为研究MIMs动力学的有力工具。WT-MetaD重建自由能面，infrequent MetaD估计能垒和转变时间。与实验对比证实了方法可靠性。普遍规律是穿梭动力学由识别位点的解离步骤控制，扩散和局部重排快得多。穿梭速率受识别位点强度、组分柔性、中间态存在及替代结合构型影响。溶剂等外部条件也至关重要。该方法在至少含一个刚性组分的MIMs中表现良好，若所有组分高度柔性，则单CV难以准确描述完整转变。未来发展方向包括结合量子力学描述（如ab initio或QM/MM MetaD）处理涉及电子结构变化的过程，以及利用机器学习势获得接近量子的精度和计算效率。预期MD和MetaD将在更复杂MIMs及多壳层或低聚MIM组装体研究中发挥更大作用。
