硫(VI)手性中心磺酰亚胺酰胺布仑斯酸的合成

《Chemistry – A European Journal》：Synthesis of Chiral-at-Sulfur(VI) Sulfonimidamide Br?nsted Acids

　　

研究人员报道了一种高效且简便的策略，用于获取多种硫(VI)手性中心（chiral-at-sulfur(VI)）布仑斯酸（Br?nsted acids）。磺酰亚胺酰氯（sulfonimidoyl chlorides）或磺酰亚胺酰氟（sulfonimidoyl fluorides）与磺酰胺（sulfonamides）发生构型翻转（inversion of configuration）反应，生成含有酸性NH基团的硫(VI)手性中心磺酰亚胺酰胺（sulfonimidamides）。类似地，磺酰亚胺酰氯与相应磺酰亚胺酰胺的反应可获取C2对称硫(VI)手性中心布仑斯酸。最后，将磺酰亚胺酰胺连接至1,1-联-2-萘酚（BINOL）衍生的磷酰氯骨架，生成兼具硫中心点手性与BINOL轴手性的布仑斯酸。

研究背景方面，手性布仑斯酸作为一类重要有机分子，在不对称催化、手性拆分剂、可循环手性功能材料以及圆偏振发光配位阴离子等领域应用广泛。手性单元的布局对其立体化学表现与理化性质具有决定性影响，手性中心越靠近反应位点，往往在不对称反应中能带来更高的对映选择性。将手性置于硫(VI)官能团上，是获取新药化与材料科学新分子类型的 promising 策略；然而在手性布仑斯酸及其共轭阴离子语境下，硫(VI)手性单元的使用仍远未被充分探索，这与硫(VI)布仑斯酸（硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等）在有机合成与材料中的核心地位形成反差。已有Yagupolskii组、List组、Bolm组等工作分别给出无手性抗衡阴离子、外消旋形式或手性未在诱导中对映贡献显著的案例，List组C₂对称二磺酰亚胺以联萘为手性源而非硫中心手性。因此，缺乏通用方法制备硫(VI)手性中心布仑斯酸这一空白被本研究针对。研究人员在已知酰基磺酰胺（acyl sulfonamides，MeCN中pK_a 14–16）基础上，发展其硫(VI)手性对应物磺酰亚胺酰胺的模块化合成。论文发表于《Chemistry – A European Journal》。

关键技术方法上，研究人员依托对映体特异性硫氟交换（SuFEx）反应体系，分别以磺酰亚胺酰氟与磺酰亚胺酰氯为亲电体，与磺酰胺或磺酰亚胺酰胺在碱（DBU、Cs₂CO₃）及添加剂（LiBr、12-冠-4）条件下偶联；其中氟路线以LiBr/12-冠-4捕获氟离子保构型翻转与高ee，氯路线以Cs₂CO₃/THF实现室温高转化与免色谱重结晶纯化；手性源采用>99% ee苄酰化Davis亚磺酰胺经叔丁基次氯酸酯氯化所得磺酰亚胺酰氯（可重结晶提质至87–99+% ee）。C₂对称酸通过磺酰亚胺酰胺与氨得中间体再同源偶联；BINOL杂化酸由BINOL衍生磷酰氯与手性磺酰亚胺酰胺偶联。绝对构型经单晶X射线衍射确证，酸度以MeCN中UV–vis滴定苦味酸参照估算。

研究结果部分，按原文小节归纳如下。

1 Introduction一节指出，硫(VI)手性布仑斯酸此前缺通用合成法，已有强酸A–C虽pK_a低至?5.0但无手性或外消旋，List的D与Bolm的E/F表明硫手性本身在部分催化中未显关键，故需建立模块化获取硫中心手性磺酰亚胺酰胺布仑斯酸的路径。

2 Results and Discussion中，首先磺酰亚胺酰氟1与对甲基磺酰胺2a在DBU下无对映专一性，加LiBr因锂盐沉淀熄火，引入1 equiv 12-冠-4配Li⁺后得R-3a（89%，99% ee），单晶证硫构型翻转但CIP名仍R。底物拓展中3b–3e收率56–72%、ee 95–>99%。鉴于氟代原料ee受限与冠醚纯化繁复，二代改用磺酰亚胺酰氯4（自Davis亚磺酰胺芳酰化+叔丁基次氯酸酯氯化，易结晶提质），4a与2e在DBU下副产物多，筛得Cs₂CO₃/THF（2 equiv，rt，5 h）达>99% NMR收率、98% ee且无添加剂；3b/3d/3e提至88/92/94%收率与99/99/98% ee，全部重结晶纯化。氯代路线拓展4a–e（含4-CF₃、4-NO₂、3,5-二叔丁基、1-芘基）与多取代磺酰胺（2-Br、2-CF₃、4-NO₂、2,4,6-三异丙基）得3f–3m（66–94%收率，83–99+% ee），3m单晶证自R-4e翻转得R-3m。继而仿IDPi（imidodiphosphorimidate）思路制C₂对称酸：4与氨水得磺酰亚胺酰胺5，5与4在Cs₂CO₃下偶联得6a–c（77–96%收率，>99% ee），6a单晶证(R,R)源自两步均翻转。再将5a–c与BINOL磷酰氯7偶联得8a–c（81–95%收率，90–>99% ee），实现硫点手性+BINOL轴手性杂化。酸度测试示3a可被NaHCO₃去质子；3m在MeCN pK_a≈11.7，6a≈10.8（UV–vis对苦味酸/TEA滴定），强于酰基磺酰胺而近苦味酸；硅胶色谱易被金属盐中和，故酸化后重结晶。

3 Conclusion总结，模块化策略经磺酰亚胺酰氟/氯与磺酰胺或磺酰亚胺酰胺对映专一偶联（构型翻转），免色谱仅靠结晶得C₁、C₂对称及BINOL杂化硫(VI)手性布仑斯酸，高收率与高ee；动态动力学拆分等后续法或可免用手性纯氯代物。意义在于填补硫(VI)手性布仑斯酸通用合成空白，为不对称催化与手性阴离子材料提供新骨架。

讨论部分原文未单列Discussion，其要义融于Conclusion与Results尾部：现有强酸A–C无手性/外消旋、List的D用手性联萘非硫中心，本研究首次以廉价氯代路线+结晶纯化通用制备硫中心手性磺酰亚胺酰胺布仑斯酸，酸度介于酰基磺酰胺与苦味酸间，C₂对称与BINOL杂化扩展手性空间排布，单晶佐证翻转机制，为后续对映催化评估奠基。

结论原文翻译：综上，研究人员发展了模块化高效策略合成硫(VI)手性中心布仑斯酸，便捷获取C₁与C₂对称磺酰亚胺酰胺及硫中心手性结合BINOL轴手性之杂化体系；策略基于易得手性苄酰化磺酰亚胺酰氟/氯与磺酰胺或磺酰亚胺酰胺的对映专一偶联，优化后高收率优ee，可免色谱仅赖结晶；近期磺酰亚胺酰氯亲核取代可在有机催化动态动力学拆分下进行，或减省手性纯氯代物之需；硫(VI)手性布仑斯酸范围拓展及其在对映选择性催化中应用正研究中。