睡眠作为观察丘脑-皮层病理状态的窗口：生成模型表明NMDA受体功能缺陷与22q11.2缺失综合征相关

《Translational Psychiatry》：Sleep as a window into thalamocortical pathology: generative modeling implicates NMDA receptor hypofunction in 22q11.2 deletion syndrome

　　

摘要

22q11.2缺失综合征（22q11.2DS）是导致神经精神疾病（包括精神分裂症）的重要遗传风险因素，但其背后的突触机制仍不明确。睡眠脑电图（EEG）显示丘脑-皮层功能障碍，但仅依靠头皮数据难以揭示具体的机制。计算建模可以通过从EEG数据中推断受体水平的动力学来填补这一空白。我们应用了一种基于电导的丘脑-皮层动态因果模型（DCM），分析了22q11.2DS患者（n=28）及其神经正常同胞（n=17）的睡眠-清醒状态下的EEG数据，评估了AMPA、NMDA、GABAA和GABAB电导的贡献。在此基础上，我们研究了哪些受体系统的异常可能导致电路动态向同胞模式转变。为此，我们通过系统性地调整受体介导的电导来进行计算机模拟实验。增加NMDA受体（NMDA-R）的活性可显著改善与同胞数据的一致性（轻度非快速眼动睡眠阶段效应量=0.32，深度非快速眼动睡眠阶段效应量=0.45），而AMPA或GABA相关的调整效果较弱。其中最重要的通路包括表层锥体细胞间的NMDA-R兴奋传导，以及棘状星形细胞向表层锥体细胞群的NMDA-R兴奋传导。探索性回归分析表明，深度睡眠期间丘脑-皮层的延迟与更严重的睡眠问题相关（β=0.34，p_FDR=0.006），而觉醒状态下AMPA介导的中间神经元兴奋与焦虑症状相关（β=-0.32，p_FDR=0.032）。这些发现表明NMDA受体功能低下是22q11.2DS的关键机制，并提示其可能成为治疗靶点。此外，我们还证明基于DCM的虚拟药理学技术可以模拟药物干预的效果，目前正测试NMDA受体调节是否能在临床前模型（如22q11.2DS的小鼠模型）中恢复神经网络功能。