GEN-SPARC – 一种用于多癌症转录组学中可靠且可解释的生物标志物发现的通路感知框架

《Scientific Reports》：GEN-SPARC – a pathway-aware framework for reliable and interpretable biomarker discovery in multi-cancer transcriptomics

　　

摘要

高维转录组学研究经常面临测量基因数量巨大与患者样本数量有限之间不平衡的问题，导致不稳定性、过拟合和不可靠的生物标志物。为了解决这一持久挑战，我们提出了 GEN-SPARC（基因选择与通路感知正则化分类器），这是一个新颖的框架，在统一架构中整合了稳定性学习、基于敲除法的错误发现控制和融入生物学信息的正则化。GEN-SPARC 首先通过自助法集成建模和基于 SHAP 的稳定性聚合推导出稳健的基因重要性估计，然后应用 Model-X 敲除法原理严格控制错误发现率，确保仅保留统计上可靠的基因。这些选定的特征通过偏相关图学习进一步组织成共表达模块，使模型能够捕捉高阶生物结构。随后，通路正则化稀疏优化步骤利用这些模块执行分类，这种方式既可解释又能抵抗过拟合。在 CuMiDa 微阵列数据集上应用于八大类癌症——乳腺癌、结直肠癌、脑癌、肾癌、前列腺癌、肝癌、肺癌和白血病——GEN-SPARC 持续展现出强大的内部验证性能，比标准的 Lasso、弹性网络和集成方法具有更高的 AUROC 和精确率–召回率分数，以及显著更低的特征波动性。通过将敲除法驱动的统计严谨性与通路级可解释性相结合，GEN-SPARC 为小样本、高维癌症基因组学中的稳健生物标志物发现提供了一个可重现、可解释且具有生物学意义的框架。