Cell Reports Medicine：对三阴性乳腺癌打出一套“组合拳”

　　

三阴性乳腺癌（TNBC）具有令人头疼的适应能力。尽管这种侵袭性乳腺癌初期对化疗反应良好，但癌细胞常常能找到生存之道，导致疾病复发并产生耐药性。

如今，南卡罗来纳医科大学霍林斯癌症中心的研究人员揭示了这种耐药性背后的机制之一以及一种可能的逆转方法。这项研究成果于8月31日发表在《Cell Reports Medicine》杂志上。

研究团队发现，赖氨酰氧化酶（LOX）这种蛋白质在三阴性乳腺癌细胞中发挥着意想不到的作用。阻断LOX会破坏癌细胞赖以生存的多个过程，从而形成一个弱点，研究人员随后利用另一种药物针对这一弱点展开治疗。

这种联合疗法在多个三阴性乳腺癌的临床前模型中显著抑制了肿瘤生长，且无需化疗。这一点至关重要，因为化疗在临床上通常伴有不良反应，且肿瘤仍会持续生长。

通讯作者、霍林斯癌症中心的Ozgur Sahin博士表示：“这是一种双管齐下的策略。首先，我们阻断LOX，从而削弱癌细胞。当癌细胞适应并依赖于备用的生存通路时，我们再阻断该通路，打出第二记重拳。”

窥探癌细胞的内部

化疗仍然是三阴性乳腺癌的主要治疗手段，但它会带来显著的副作用。即使肿瘤初期反应良好，也往往会产生耐药性。

Sahin领导的研究团队多年来一直在研究LOX蛋白。科学家们通常关注这种蛋白在癌细胞外的作用，即它如何重塑肿瘤周围的组织。随着肿瘤组织变得更加致密和僵硬，癌细胞更容易扩散，药物也更难到达肿瘤部位。

不过，这只是故事的一部分。研究人员意外地发现，LOX还能通过支持能量产生、维持线粒体健康以及保护细胞免受应激，从内部帮助三阴性乳腺癌细胞存活。当LOX被阻断时，癌细胞难以产生能量、应对压力，最终难以存活。

共同第一作者Burge Ulukan博士解释说：“LOX帮助癌细胞维持多个生存系统的运转。当我们阻断LOX时，癌细胞就失去了这种优势。抑制LOX相当于同时切断了多条生存路径。我们破坏了细胞的能量产生，让它们对治疗更敏感。”

形成弱点，并加以利用

接下来的问题是，如何利用这一弱点。研究人员意识到，他们可以通过诱导铁死亡来实现这一目标——铁死亡是一种由细胞内毒性损伤引起的死亡形式。

癌细胞具有内在的防御机制，可保护它们免受铁死亡。阻断LOX削弱了其中两项防御机制。当然，癌细胞并未就此放弃。

相反，它们更加依赖由DHODH蛋白控制的备用防御机制。这帮助细胞在LOX被阻断后得以存活，但同时也产生了一个新的弱点——癌细胞对DHODH的依赖程度越来越高。

研究人员由此看到了契机。如果阻断LOX是第一记重拳，那么阻断DHODH就能打出第二记重拳。他们发现，同时阻断这两条通路使癌细胞不堪重负，有害分子不断积累，最终促使细胞发生铁死亡。

随后，他们在多个临床前模型中测试了这一策略。他们将阻断LOX的实验性药物与目前已获批上市的来氟米特（leflunomide，DHODH抑制剂）联合使用。

在多个源自患者的模型中，这种联合疗法显著抑制了肿瘤生长，且未引起明显体重减轻或肾脏/肝脏毒性迹象。其疗效还优于LOX抑制剂与标准化疗药物联合使用的方案。

这些发现仍处于临床前阶段，因此目前还无法应用于患者。不过，使用已获批药物可能会使通往临床试验的道路变得更加顺畅。

“好处在于，当该药物获得美国FDA批准后，其副作用特征已明确，”Sahin表示。“这使得药物再利用（将其用于其他疾病）的进程加快，也可能更安全。”

化疗之外的潜在途径

对患者而言，这项研究最具前景的方面之一是，未来或许能减少对化疗的依赖。尽管化疗疗效显著，但也可能引发严重副作用，包括心脏损伤以及导致手脚麻木、刺痛或疼痛的神经损伤。

非化疗方案有望避免部分毒性反应。不过，还需要进一步研究才能确定这一新策略在人体中的安全性和有效性。重要的是，研究人员发现了证据，表明他们在实验室中观察到的生物学机制在患者体内可能同样存在。

在三阴性乳腺癌患者的肿瘤样本中，LOX水平越高，相关通路的活性就越强。肿瘤中LOX和DHODH水平均较高的患者，其生存率也较低。这些发现表明，这些蛋白质有望作为生物标志物，帮助识别最有可能从这一联合疗法中获益的患者。

研究团队目前正与南卡罗来纳大学合作，开发新一代的LOX抑制剂。下一步是完成必要的研究，以确保该药物在人体中的安全性。

对研究人员而言，这项研究不仅意味着发现了一个新的药物靶点，更提供了一种新的思路，以应对癌症的适应能力。对于像三阴性乳腺癌这样的侵袭性癌症而言，这种方法可能特别有价值，因为治疗耐药性仍是实现长期成功的主要障碍之一。