M2巨噬细胞中CD44基因9号变异体的表达通过调节肿瘤微环境来促进胃癌的进展

《Scientific Reports》：CD44 variant 9 expression in M2 macrophages enhances gastric cancer progression by modulating the tumor microenvironment

　　

摘要

M2巨噬细胞是胃癌（GC）的主要基质成分，通过促进血管生成、组织重塑和上皮-间充质转化（EMT）积极促进肿瘤进展。我们之前的研究发现，细胞角蛋白阴性基质区中CD44变异体9（CD44v9）的表达在胃腺癌（GA）中具有诊断和预后意义；然而，其在肿瘤微环境中的细胞定位及其功能作用仍不明确。在本研究中，我们分析了人类蛋白质图谱（Human Protein Atlas）中的公共单细胞RNA测序数据，以表征不同胃组织细胞群中的CD44表达情况。通过多重免疫荧光实验验证了临床GA样本中CD44v9阳性细胞的空间分布。CD44v9主要在巨噬细胞中富集，并与基质中的M1巨噬细胞（CD68⁺CD86⁺CD163^?）、M2巨噬细胞（CD68⁺CD86^?CD163⁺）以及调节性T细胞（Treg）（CD3⁺CD4⁺FOXP3⁺CD8^?）共定位。功能实验表明，通过慢病毒转导使THP-1来源的M2巨噬细胞过表达CD44v9后，这些细胞仍保持其原有的M2巨噬细胞表型。CD44v9的过表达显著增强了TNF-α的分泌（P < 0.05），但对IL-6的产生没有影响（P > 0.05）。在共培养系统中，过表达CD44v9的M2巨噬细胞显著促进了GC细胞的增殖、迁移和侵袭。这些促肿瘤作用伴随着EMT的发生，表现为E-钙黏蛋白表达降低，而N-钙黏蛋白和Vimentin表达升高（所有P < 0.05），同时AGS细胞中的MMP2和MMP9水平也升高（P < 0.05）。综上所述，这些发现表明，基质M2巨噬细胞中的CD44v9表达促进了促肿瘤表型的形成，可能通过TNF-α介导的肿瘤-基质相互作用来促进EMT并增强癌细胞的侵袭性。M2巨噬细胞表达的CD44v9可能成为胃癌研究中的有前景的生物标志物和治疗靶点。