肾周脂肪 β?-肾上腺素能信号通过调节 Bcat2/BCAA-TNFα 通路缓解糖尿病肾病中的肾纤维化

《Nature Communications》：Perirenal fat β?-adrenergic signaling alleviates renal fibrosis via regulating Bcat2/BCAA-TNFα pathway in diabetic kidney disease

　　

摘要

肾小管间质纤维化预示着糖尿病肾病（DKD）中不可逆的肾功能丧失，但影响纤维化生成的脂肪来源信号界定不清。在此，我们表明肾周脂肪（PRF）——一个毗邻肾脏的脂肪库——富含β₃-肾上腺素能受体（ADRB3），且 ADRB3 表达在人类 DKD 和雄性小鼠 DKD 模型中降低。在 db/db 和链脲佐菌素/高脂饮食小鼠中，PRF 含量的增加与白蛋白尿和血清肌酐相关，而去除 PRF 则减轻了肾小管脂质积累、线粒体损伤和纤维化。棕色脂肪细胞谱系 ADRB3 缺失扩大了 PRF，并通过 CREB1/METTL3 介导的 m6A 调控抑制 Bcat2 依赖的支链氨基酸分解代谢，从而增加脂肪细胞 TNFα 的释放。ADRB3 激活或 PRF 特异性 ADRB3 恢复减少了 PRF 炎症和肾纤维化，而 iBAT 特异性恢复则无法复现这种肾保护。这些发现鉴定出了一条参与糖尿病肾纤维化的 PRF ADRB3-Bcat2/BCAA-TNFα 通路。