《Signal Transduction and Targeted Therapy》：PI3K/AKT signaling pathway: molecular crossroads in tumorigenesis and therapeutic innovation
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摘要：PI3K/AKT信号通路作为关键的调控枢纽，控制着生长、增殖、代谢、存活和迁移等基本细胞过程。在肿瘤发生和癌症发展过程中，该通路的异常激活驱动恶性转化，增强侵袭和转移潜能，并赋予治疗干预抵抗性，最终导致肿瘤进展和较差的临床结局。本研究全面探讨了PI3K/
摘要：PI3K/AKT信号通路作为关键的调控枢纽，控制着生长、增殖、代谢、存活和迁移等基本细胞过程。在肿瘤发生和癌症发展过程中，该通路的异常激活驱动恶性转化，增强侵袭和转移潜能，并赋予治疗干预抵抗性，最终导致肿瘤进展和较差的临床结局。本研究全面探讨了PI3K/AKT信号传导，阐明了其在多种人体系统性肿瘤中的参与情况，并分析了该通路与其他参与肿瘤发生的信号级联之间的相互作用。重点聚焦于PI3K/AKT通路在各系统肿瘤起始和进展中作用的机制性见解，同时概述了靶向PI3K/AKT信号的治疗策略。值得注意的是，针对PI3K/AKT通路的研究进展已鉴定出大量潜在治疗靶点，推动了相关治疗方式的重大进步。鉴于PI3K/AKT信号广泛参与多种生物学过程，优化PI3K/AKT靶向干预的治疗效果同时将相关不良反应降至最低仍是一项关键挑战，需要创新方法以实现实质性治疗突破。因此，系统而细致地理解该通路在肿瘤生物学中的作用，对于推进基础研究和指导未来临床发展至关重要。
PI3K/AKT信号通路的组成
PI3K家族
I类PI3K：I类PI3K是研究最为深入、与肿瘤发生关系最密切的亚型。I类PI3K可催化细胞膜上磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP?）肌醇环3-OH位点的磷酸化，生成磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP?）。其包含四种催化亚型：p110α、p110β、p110γ和p110δ，分别由基因PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG和PIK3CD编码。其中p110α频繁携带致癌突变，是人类肿瘤中的主要驱动因子。哺乳动物I类PI3K分为IA和IB两个亚类，IA类包括p110α、p110β和p110δ，与调节亚基p85形成异二聚体；IB类仅含p110γ，与p101或p87调节亚型结合。PI3Kα和PI3Kβ广泛表达于多种细胞类型，而PI3Kδ和PI3Kγ主要在免疫系统中表达。PI3Kα的失调常与肿瘤治疗抵抗相关；在PTEN缺失的癌症中PI3Kβ发挥关键作用；PI3Kδ是免疫细胞内的关键信号转导枢纽；PI3Kγ参与心血管和免疫功能。
II类PI3K：II类PI3K可磷酸化磷脂酰肌醇（PI）和磷脂酰肌醇4-磷酸（PIP）产生磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P）和PI(3,4)P2。哺乳动物中II类PI3K的三种亚型为PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ，分别由PIK3C2A、PIK3C2B和PIK3C2G编码。PI3KC2α和PI3KC2β广泛表达，PI3KC2γ主要在肝组织中表达。PI3KC2β在内皮信号传导中至关重要，通过抑制内皮细胞中mTORC1信号调节血管生长。PI3KC2γ缺失可增加胰腺导管腺癌细胞对mTORC1和谷氨酰胺酶联合抑制的敏感性。PIK3C2A与癌症相关通路有关，PIK3C2B扩增已在胶质母细胞瘤中报道，PIK3C2G调节细胞代谢。
AKT：AKT又称蛋白激酶B，最早于1970年代被发现为逆转录病毒转导的癌基因。人类有三种AKT亚型（AKT1、AKT2、AKT3），结构相似但组织分布和功能不同。AKT1和AKT2广泛表达，AKT2在胰岛素反应性代谢组织中发挥关键作用，AKT3主要在脑中表达。AKT包含两个关键磷酸化位点Thr308和Ser473。PIP3促进PDK1和AKT转位至质膜，PDK1磷酸化Thr308部分激活AKT，mTORC2磷酸化Ser473增强AKT活性。AKT通过磷酸化抑制Bcl-2家族成员、激活NF-κB、滞留FOXO蛋白于细胞质等方式调节凋亡和细胞存活。
PTEN：PTEN是最重要的肿瘤抑制基因产物之一，位于染色体10q23，编码403个氨基酸、约48 kDa的蛋白质。PTEN作为脂质磷酸酶，通过去磷酸化促进PIP3向PIP2转化，直接拮抗PI3K活性，阻止AKT及其下游效应物的招募和激活。PTEN缺失或功能失活导致PI3K/AKT信号级联不受控制地激活。此外，PTEN还以非PI3K依赖方式调节DNA修复和染色体完整性。
mTOR：mTOR复合物mTORC1和mTORC2是PI3K/AKT通路的关键下游效应器和中枢整合节点。mTORC1主要调节细胞生长、增殖和代谢；mTORC2在Ser473位点磷酸化AKT，形成正反馈。mTOR信号异常激活是多种癌症的标志，雷帕霉素类似物（依维莫司、替西罗莫司）已获批用于治疗多种恶性肿瘤，新一代ATP竞争性mTOR抑制剂正在临床开发中。
PI3K/AKT通路与其他信号级联的串扰
与Wnt信号串扰：活性氧（ROS）产生刺激PI3K/AKT通路，PTEN通过NADPH氧化酶和超氧化物歧化酶氧化失活后增强AKT活性，导致GSK3β磷酸化，阻止核β-catenin信号抑制，促进肿瘤细胞增殖。FOXO3a在前列腺癌细胞中抑制β-catenin转录活性。INPP4B通过PI3Kα依赖的晚期内体形成和运输激活Wnt/β-catenin级联。
与NF-κB信号串扰：CCN1处理后PI3K/AKT信号增强，升高IκB、IKKα和NF-κB p65的磷酸化水平，促进p65核转位。肝细胞癌中乙型肝炎病毒X蛋白通过NF-κB p65/HK2轴促进有氧糖酵解，进而激活PI3K/AKT通路。
与MAPK/ERK通路串扰：RAS激活后通过与p110催化亚基的RAS结合域相互作用，招募p110至质膜触发AKT通路。黑色素瘤细胞中抑制PI3K/AKT可导致p-ERK代偿性上调。胃癌中SLC39A10与c-Myc形成反馈环，激活MAPK/ERK和PI3K/AKT通路。
与JAK/STAT通路串扰：AKT通过磷酸化依赖性机制降低盐诱导激酶1对STAT3的结合和抑制作用，促进乳腺细胞肿瘤发生。JAK2/STAT5通路直接与PI3K的p58α调节亚基相互作用。膀胱癌中抑制STAT3增强对PI3K抑制剂的反应。
与TGF-β信号串扰：乳腺癌中AKT磷酸化Twist1促进TGF-β2分泌，增强TGF-β信号，形成正反馈环促进侵袭转移。头颈部鳞状细胞癌中tensin 4过度表达激活FAK和PI3K/AKT，并促进TGFβRI/II复合物组装。
与Notch信号串扰：胶质母细胞瘤中抑制Notch1下调趋化因子受体CXCR4表达，抑制PI3K/AKT/mTOR级联。膀胱癌中Notch3通过SPP1-PI3K/AKT轴促进肿瘤生长和转移。
与Hedgehog信号串扰：急性髓系白血病中GLI1通过PI3K/AKT/GSK3/CDK信号轴调节细胞周期和药物抵抗。Hedgehog信号通过激活PI3K/AKT通路促进胃癌转移。胰腺肿瘤中抑制Hedgehog通路可下调PI3K/AKT轴。
PI3K/AKT通路与肿瘤
消化系统肿瘤：肝细胞癌中PIK3CA突变见于约4%-6%的肿瘤标本，Shp2缺失可阻断c-Met和PIK3CA驱动的肝肿瘤发生。结直肠癌约30%携带PIK3CA突变，AKT1上调赋予凋亡抵抗，PTEN缺失与肿瘤进展和不良预后相关。胃癌中PIK3CA突变激活PI3K/AKT通路，AKT1高表达与较差预后相关。食管鳞状细胞癌中PIK3CA突变与良好预后相关，PIK3CB高表达促进肿瘤进展。胰腺癌中PIK3CA突变约3-5%，PTEN抑制增加VEGF分泌促进血管生成。
生殖系统肿瘤：乳腺癌中PIK3CA突变常见于激素受体阳性肿瘤，AKT1促进增殖存活并抑制转移，AKT2增强迁移侵袭。卵巢癌中PIK3CA突变、PTEN缺失及AKT扩增导致通路异常激活。宫颈癌中PIK3CA-E545K突变抑制SIRT4促进谷氨酰胺代谢和放疗抵抗。
泌尿系统肿瘤：前列腺癌中PTEN缺失是常见的生化复发预测因子，AKT2驱动PTEN缺陷细胞的存活和转移。膀胱癌中PIK3CA突变启动尿路上皮早期肿瘤改变，PTEN下调与化疗抵抗相关。肾细胞癌中PTEN表达显著低于正常组织，而p-AKT水平显著升高。
呼吸系统肿瘤：小细胞肺癌中PIK3CA突变赋予对AKT抑制剂triciribine的敏感性，抑制PI3K通路可逆转化疗抵抗。非小细胞肺癌中PIK3CA突变约5-8%，E545K最常见，PTEN缺失降低EGFR突变细胞对凋亡的敏感性。
神经系统肿瘤：胶质瘤中PIK3CA突变驱动脑活动增加并与早期复发和生存期缩短相关，PIK3CB/p110β是与复发胶质母细胞瘤显著相关的唯一PI3K亚型。AKT3通过激活DNA修复通路赋予放疗和替莫唑胺抵抗。
其他系统肿瘤：口腔鳞状细胞癌中PIK3CA突变赋予palbociclib抵抗，AKT2和p-AKT表达升高。头颈部鳞状细胞癌中PIK3CA是常见改变的癌基因，AKT3表达显著升高并与免疫细胞浸润和不良预后相关。
PI3K/AKT信号通路介导的肿瘤发生与进展机制
PI3K/AKT信号在EMT中的作用：EMT以E-钙黏蛋白减少和N-钙黏蛋白增加为特征。卵巢癌中造血PBX相互作用蛋白激活PI3K/AKT通路，降低E-钙黏蛋白并稳定Snail。结直肠癌中PCSK9通过升高Snail 1表达、降低E-钙黏蛋白、增加N-钙黏蛋白和MMP-9表达激活PI3K/AKT通路促进EMT。
PI3K/AKT信号通路在癌症代谢重编程中的作用：AKT激活显著促进有氧糖酵解，激活mTORC1、GSK3和FOXO等下游效应物。卵巢癌中盐诱导激酶2通过PI3K/AKT级联上调HIF-1α增强糖酵解。结直肠癌中ROS积累激活PI3K/AKT导致HIF-1α上调。乳腺癌中Zeb1通过PI3K/AKT/HIF-1α轴促进糖酵解。肝细胞癌中VersicanV1通过EGFR-PI3K-AKT通路增强Warburg效应。
PI3K/AKT信号通路在药物抵抗中的作用：胰腺癌中circACTR2海绵吸附miR-221-3p增加PTEN表达，抑制PI3K/AKT级联降低吉西他滨抵抗。胃癌中ANXA1通过抑制PI3K/AKT级联激活自噬导致奥沙利铂抵抗，FOXD1-AS1通过miR-466释放PIK3CA激活PI3K/AKT/mTOR轴导致顺铂抵抗。肝细胞癌中ANXA3通过激活PI3K/AKT-HIF信号增强化疗抵抗。
PI3K/AKT信号通路在肿瘤血管生成中的作用：胰腺癌中PTEN抑制增加VEGF分泌促进血管生成。卵巢癌中ID1通过NF-κB依赖机制上调MMP-2并激活AKT通路促进内皮祖细胞介导的血管生成。结直肠癌中4’-羟基汉黄芩素抑制VEGF表达和PI3K/AKT通路减少血管生成。
PI3K/AKT级联在肿瘤免疫逃逸中的作用：PTEN失活导致PD-L1上调。结直肠癌中PGE2通过PI3K/AKT通路诱导PD-1表达抑制CD8+ T细胞功能。甲状腺癌中乙酰胆碱激活CD133-AKT轴增强PD-L1表达。肝细胞癌中FGF19/FGFR4通过IGF2BP1上调PD-L1并抑制PI3K/AKT通路。非小细胞肺癌中跨膜黏蛋白3A通过稳定EGFR激活PI3K/AKT和MAPK级联，减少其表达可降低PD-L1。
PI3K/AKT通路与抑制剂
泛PI3K抑制剂：copanlisib对PI3Kα和PI3Kδ具有较高结合亲和力，在复发性非霍奇金淋巴瘤中显示显著疗效，但常伴高血压和高血糖等不良事件。buparlisib是口服I类PI3K抑制剂，与fulvestrant联用治疗晚期乳腺癌，但临床应用受限于转氨酶升高、高血压和高血糖。
PI3K亚型选择性抑制剂：inavolisib（GDC0077）靶向PI3Kα，正在III期临床试验中评估与palbociclib和fulvestrant联用。alpelisib（BYL719）靶向PI3Kα，用于PIK3CA突变癌症，但存在腹泻、高血糖和皮疹等不良事件。STX-478是突变型PI3Kα的选择性变构抑制剂，不诱导高血糖。GSK2636771和AZD8186为选择性PI3Kβ抑制剂。idelalisib是PI3Kδ高特异性抑制剂，与利妥昔单抗联用显著改善复发慢性淋巴细胞白血病患者的PFS和OS。leniolisib靶向PI3Kδ治疗激活的PI3Kδ综合征。eganelisib（IPI-549）是口服PI3Kγ抑制剂，与nivolumab联用治疗晚期实体瘤。duvelisib是PI3Kδ/γ双抑制剂，已获FDA批准用于复发/难治性CLL/小淋巴细胞淋巴瘤。
PI3K-mTOR双抑制剂：apitolisib（GDC-0980）在转移性肾细胞癌中不如依维莫司有效。gedatolisib（PF-05212384）抑制所有I类PI3K亚型及mTORC1和mTORC2，与内分泌治疗联用在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌中显示优效性，III期临床试验已启动。
AKT抑制剂：capivasertib（AZD5363）是ATP竞争性泛AKT抑制剂，与fulvestrant联用显著延长激素受体阳性晚期乳腺癌患者的PFS。uprosertib（GSK2141795）在I期临床试验中安全耐受，但与trametinib联用未在野生型黑色素瘤中显示显著疗效。MK-2206是高选择性变构AKT抑制剂，单药疗效有限，但与化疗药物联用可产生协同抗肿瘤效应。
结论与展望
PI3K/AKT信号通路失调是肿瘤发生的关键因素，约半数人类癌症携带该通路突变。核心组分PI3K、AKT、mTOR和PTEN形成复杂网络整合胞外信号。PI3K/AKT与其他信号通路（NF-κB、MAPK、JAK/STAT等）广泛串扰，共同驱动肿瘤生长、转移和治疗抵抗。尽管PI3K/AKT抑制剂在临床前和临床研究中显示出令人鼓舞的结果，但药物抵抗、通路再激活和系统性不良反应等问题仍需解决。未来研究应聚焦于上下游功能依赖关系的深入探索、联合治疗策略（如PI3K/AKT与MEK或ERK抑制剂联用）、亚型特异性PI3K抑制剂的开发，以及纳米颗粒递送系统和抗体-药物偶联物等新型递送技术以提高生物利用度和肿瘤特异性并降低全身毒性。通过多学科协作，靶向PI3K/AKT通路的下一代治疗有望在肿瘤学中发挥变革性作用。
