针对早老素香叶基化位点的突变无关碱基编辑在神经肌肉类器官中挽救霍奇森 - 吉尔福德早衰综合征表型

《Nature Communications》：Mutation-agnostic base editing of the progerin farnesylation site rescues Hutchinson-Gilford progeria syndrome phenotypes in neuromuscular organoids

　　

摘要

Hutchinson-Gilford 早衰综合征 (HGPS) 是一种致命的早衰疾病，由破坏核结构和 DNA 修复的致病性香叶基化 lamin A 变异体引起。目前的治疗方案，包括香叶基转移酶抑制剂，仅提供有限的生存益处且缺乏分子特异性，而针对特定突变的基因组编辑策略无法应对非典型 lamin 病。在此，我们开发了香叶基化氨基酸靶向编辑 (FATE)，这是一种不依赖突变的碱基编辑平台，能够选择性破坏LMNA 香叶基化基序而不影响其他香叶基化蛋白。利用同基因人类多能干细胞衍生神经肌肉类器官 (NMOs)，我们发现肌肉特异性的早衰蛋白积累会隔离 53BP1 并消除 DNA 损伤灶的形成。FATE 消除了核周早衰蛋白，恢复了 53BP1 的流动性，重建了 DNA 修复灶，并使异染色质结构正常化。重要的是，将连接脂质纳米颗粒的 FATE mRNA 瞬时递送至 HGPS NMOs 实现了高效的碱基编辑和表型挽救。这些发现确立了 FATE 作为一种针对 HGPS 基本致病机制的不依赖突变的策略，并为基于 RNA 的体内原位基因组编辑在早衰性疾病中的研究提供了概念验证。