伊布替尼诱导的基质溶素维持胞外 CD19 并限制 B 细胞恶性肿瘤中的抗原逃逸

《Cell Death Discovery》：Ibrutinib-triggered matriptase maintains extracellular CD19 and limits antigen escape in B-cell malignancy

　　

摘要

CD19 导向的 CAR-T 疗法改善了 B 细胞恶性肿瘤的治疗结局，但持久缓解仍受限于抗原逃逸，其中表面 CD19 的丢失可导致抗原阴性复发。据报道，伊布替尼（IB）能增强 CAR-T 活性，但 IB 是否直接调节肿瘤细胞的抗原呈递仍不清楚。在此，我们鉴定出基质细胞蛋白酶（MTP，由 ST14 编码）是 CD19 稳定性的肿瘤细胞内在调节因子，也是 IB 增强 CAR-T 疗效的中介。在 HT 异种移植模型中，与任一单药治疗相比，IB 联合 CD19-CAR-T 治疗延长了生存期，抑制了肿瘤生长，并增加了细胞凋亡。IB 治疗在体内诱导了 MTP 和 CD19 的协调上调。对患者来源的 DLBCL 数据集和组织芯片的分析进一步表明，ST14 高表达与 MYC 相关的侵袭性疾病特征、预后不良及 CD19 蛋白表达相关。在机制上，Ramos 细胞中 ST14 敲除减少了总 CD19 和表面 CD19，加速了 CD19 降解，并损害了膜定位，而外源激活的 MTP 恢复了 CD19 丰度。ST14 缺失还增加了对 IB 和 CAR-T 诱导的 CD19 下调的易感性，减弱了 CAR-T 介导的细胞毒性，并在体外消除了 IB 的协同益处。磷酸化蛋白质组学和转录组学分析显示，MTP 缺乏损害了 CK2 活性并降低了 PAX5 表达，将 MTP 与 CK2-PAX5-CD19 调节轴联系起来。最后，在双 Ramos/HT 异种移植模型中，使用抗 MTP 单克隆抗体直接抑制 MTP 增强了 IB 介导的肿瘤抑制，且无明显的系统性毒性，但当单独与 CAR-T 联合时，减少了 CD19 可用性并略微损害了 CAR-T 细胞毒性。总之，我们的发现揭示了 MTP 在 B 细胞淋巴瘤中依赖背景的作用，即 MTP 稳定 CD19 以维持 CAR-T 识别，同时也促进了侵袭性生物学行为。