在人工智能辅助的基于支架的纳米体设计中，Nb01被确定为一种有前景的多变体候选分子，能够靶向SARS-CoV-2的3CLpro蛋白

《Scientific Reports》：AI-assisted scaffold-based nanobody design identifies Nb01 as a promising pan-variant candidate targeting SARS-CoV-2 3CLpro

　　

摘要

尽管已经进入了后疫情阶段，SARS-CoV-2 仍持续产生基因多样化的变异株，这些变异株对现有的治疗策略构成了挑战。3-类胰蛋白酶（3CLpro）是一种高度保守的病毒酶，对病毒复制至关重要，因此成为不受变异株影响的有效抗病毒干预目标。纳米抗体相比传统抗体具有诸多优势，如体积小、稳定性高和强抗原结合能力，但其合理设计在技术上仍颇具挑战性。我们开发了一种基于支架、人工智能辅助的纳米抗体设计流程，该流程结合了大型语言模型生成互补决定区（CDR）序列的机制，并将其结构引导地嫁接到一个保守的人源化纳米抗体支架上。纳米抗体结构通过 AlphaFold2 进行预测，其结合能力通过分子对接实验针对多种 SARS-CoV-2 变异株的 3CLpro 进行评估。物理化学性质和结构稳定性则使用成熟的计算工具进行鉴定。在所有生成的候选纳米抗体中，Nb01 对主要 SARS-CoV-2 变异株的 3CLpro 的预测结合能力始终表现良好。与基准纳米抗体（S43、bn03、R14 和 3-2A2-4）相比，Nb01 在 Alpha、Gamma、Omicron BA.2、BA.4/5、BF.7 和 XBB 变异株上的预测结合能力更强，同时在其他谱系中也保持了竞争力。Nb01 还展现出良好的物理化学性质，包括低预测毒性和可接受的稳定性，以及符合潜在生物物理特性的特性。Nb01 是一种有前途的计算方法筛选出的纳米抗体候选物，能够靶向保守的 SARS-CoV-2 3CLpro。这种基于支架、人工智能辅助的设计策略提供了一种系统化且可推广的计算流程，可用于开发具有广泛变异株覆盖能力的抗病毒纳米抗体候选物。进一步的实验验证将有助于确认 Nb01 的结合特性和治疗潜力。