低强度脉冲超声与H3K4me3的重组、应激相关的转录反应以及癌细胞的克隆存活能力下降有关

《Scientific Reports》：Low-intensity pulsed ultrasound is associated with H3K4me3 remodeling, stress–associated transcriptional responses, and impaired clonogenic survival in cancer cells

　　

摘要

低强度脉冲超声（LIPUS）是一种非离子化的生物物理刺激方式，在治疗领域具有潜在的应用价值，但其在癌症中的表观基因组效应仍未完全明了。本研究探讨了LIPUS是否与非小细胞肺癌（NSCLC）和口腔鳞状细胞癌（OSCC）模型中的染色质重塑、转录重编程以及与应激相关的响应有关。实验发现，单次LIPUS处理会延缓NSCLC细胞的伤口闭合，改变转化生长因子-β（TGF-β）诱导的EMT样表型、相关标记物的表达以及癌细胞的侵袭性，并显著抑制癌细胞的长期克隆存活能力。在染色质层面上，LIPUS改变了OC3细胞中全局组蛋白修饰模式，并增加了启动子区域H3K4me3的富集程度。包括CDKN1A、CBL、LATS2、SFN、ACSL3、ARF1和HERPUD1在内的多个肿瘤抑制基因及与内质网（ER）应激/稳态相关的基因，在启动子区域表现出H3K4me3的富集以及依赖于基因或细胞系的转录激活。通过对H3K4me3染色质免疫沉淀（ChIP-seq）数据和转录组数据的综合分析，发现了一组响应LIPUS的基因，这些基因参与染色质调控、检查点信号传导、免疫/应激反应、凋亡/增殖调控以及与癌症相关的通路。LIPUS还增加了与ER应激相关的蛋白质标志物（如PERK、BiP/GRP78、ATF4和CHOP）的表达，同时伴随着细胞凋亡的增加和菌落形成的减少。值得注意的是，在相同的实验条件下，LIPUS并未显著抑制良性BEAS-2B支气管上皮细胞的菌落形成。综上所述，这些发现支持了一种观点，即LIPUS作为一种可调节的物理刺激因素，能够引起癌细胞的染色质重塑、与应激相关的转录反应以及克隆存活能力的下降。