孟德尔随机化与共定位揭示 CD40/SLC12A5 位点对 CD40 蛋白、抑郁及免疫性疾病的多效性效应

《Translational Psychiatry》：Mendelian randomisation and colocalisation reveal pleiotropic effects of the CD40/SLC12A5 locus on CD40 protein, depression, and immune disease

　　

摘要

炎症通路被认为与抑郁症有关，但涉及的特定免疫蛋白和因果变异仍不清楚。我们使用广义汇总数据孟德尔随机化（GSMR）测试了 91 种免疫相关血浆蛋白与抑郁症之间的潜在因果关系。我们发现 CD40 蛋白水平与抑郁症之间存在关联（OR: 0.95, 95% CI: 0.94–0.97, p?=?1.71?×?10^?11），这在很大程度上由位于 CD40 基因附近的变异所解释。后续的共定位分析表明，该区域中 CD40 蛋白和抑郁症的关联归因于通常一起遗传的不同先导变异，这表明 GSMR 关联受到了相关遗传信号的混杂影响。使用基因表达数据的分析优先确定 SLC12A5 而非 CD40 为驱动该位点抑郁症信号的最可能基因。SLC12A5 产生 KCC2，这是一种主要在大脑中表达的神经元钾氯转运体。对广泛健康特征的分析显示，CD40 先导变异主要与炎症性疾病相关，而抑郁症先导变异则与精神疾病联系更紧密。总体而言，这些结果强调了在多个特征映射到同一基因位点（多效性）的基因组区域中，结合孟德尔随机化与共定位分析以区分共享生物学机制和相关信号的价值。在这种情况下，血浆 CD40 蛋白水平不太可能在抑郁症中起直接因果作用，而SLC12A5介导的效应可能有助于其潜在的生物学机制。需要进一步的功能性和多组学研究来阐明免疫 - 大脑相互作用并确定抑郁症的治疗靶点。