α-KG通过构象稳定核GLUD1-SNAIL复合物，从而促进转移过程中细胞穿过内皮的迁移

《Nature Communications》：α-KG conformationally stabilizes nuclear GLUD1-SNAIL complex to fuel trans-endothelial migration in metastasis

　　

摘要

跨内皮迁移（TEM）是肿瘤转移过程中的一个关键性限制因素，但其背后的机制基础仍不甚明确。本研究证实，α-酮戊二酸（α-KG）及其代谢酶谷氨酸脱氢酶1（GLUD1）构成了调控这一过程的核心机制。具体来说，GLUD1会转移到细胞核内，α-KG与GLUD1的非催化位点（K147）结合，从而引发构象变化，使GLUD1与SNAIL蛋白之间的相互作用稳定下来，并促进核内三元复合物的形成。值得注意的是，这种复合物在肿瘤组织中尤为丰富；特异性阻断K147位点会破坏该复合物的组装过程，进而消除肿瘤的转移能力。我们的研究结果揭示了GLUD1和α-KG在转录调控中的非传统作用，并提出了一种新型治疗策略：该策略通过干扰代谢物依赖的复合物形成而非直接抑制酶活性来精准靶向受TEM驱动的肿瘤细胞。