综述：牙齿与颌骨形态发生及重塑中的机械调控

《International Journal of Oral Science》：Mechanical control in dental and jaw morphogenesis and remodeling

　　

牙齿与上颌骨-下颌骨（maxillomandibular bone）的发育是一个协同过程，由遗传程序、分子信号网络和外部环境因素精确协调调控。原位生物力学测量技术、细胞力学成像和分子示踪技术的快速发展极大地推动了发育生物力学研究。越来越多的证据表明，机械刺激可通过细胞机械转导（mechanotransduction）途径转化为生化信号，从而调节关键细胞过程，包括增殖、分化和凋亡，并进一步调控组织形态发生和重塑。在本综述中，研究人员聚焦于机械调控在牙齿和颌骨形态发生及重塑中的作用。研究人员首先总结了牙颌面发育过程中机械应力的来源及时空分布特征。随后，研究人员详细阐述了机械信号在牙颌面关键发育过程中的调控作用及其潜在分子机制，包括牙冠发育、牙根形态发生、牙齿萌出与替换，以及上颌骨-下颌骨的发育和重塑。最后，研究人员讨论了机械应力调控牙颌面发育领域当前的研究空白，并提出了潜在的未来研究方向。

牙齿与颌骨发育及重塑过程中的机械应力来源

机械应力在调控牙齿和颌骨形态发生、细胞命运决定及组织稳态中发挥不可或缺的作用。牙颌发育过程中的机械应力主要分为两大类：由细胞骨架动力学和差异性组织生长产生的微机械应力，以及由咬合负载、肌肉收缩、正畸矫治器和周围骨性结构物理约束所施加的宏机械应力。

微机械应力：涵盖细胞骨架收缩性和差异性组织生长产生的力，是牙齿和颌骨发育早期的初级机械驱动力。细胞包含肌动蛋白丝、微管和中间丝（IFs）三大类细胞骨架丝状结构，该丝状网络充当细胞外生化和机械变化的传感器。肌动蛋白聚合在细胞突起建立过程中产生推力，非肌球蛋白II（MyoII）与丝状肌动蛋白（F-actin）结合并水解ATP时将化学能转化为机械力产生张力。肌动球蛋白收缩产生的力通过细胞-细胞黏附连接跨组织传递，使单个细胞力转化为组织形态的整体改变。细胞-细胞外基质（ECM）黏附通过黏着斑（FAs）对形态发生过程中组织内力的传递或缓冲至关重要。在牙齿发育中，α-连环蛋白（α-catenin）调控的机械敏感蛋白YAP在釉结处转导差异性生长引起的组织压力变化。差异性组织生长产生的微应力源于细胞增殖、凋亡和体积变化的时空差异，在生长速率不同的区域界面产生压应力和拉应力，对细胞行为、分化和重排提供反馈调节。

宏机械应力：是牙齿和颌骨发育及重塑全过程中的持续调节因素，包括四类：咬合力、肌力、正畸力和颌骨物理约束。咬合力是咀嚼过程中牙齿接触产生的周期性机械负荷，是牙列和颌骨的主要宏观应力。肌力对颅颌面骨骼、软骨、肌腱和关节的形态发生具有重要调控作用。正畸矫治器施加可控外源性应变，触发炎症、成骨和血管生成反应，重塑牙槽骨和牙周膜（PDL）。颌骨对牙齿发育的物理约束构成宏机械应力的重要组成部分，侧向压缩模拟体内牙槽骨约束足以产生偏移牙尖。

机械调控牙上皮内陷

牙源性发育的起始以牙上皮内陷为特征，该过程将平坦的口腔上皮板转化为三维芽状结构。垂直细胞运动：外周板层细胞延伸顶端、向心极化的突起，细胞向上并向心迁移，压迫中央细胞驱动上皮内陷进入间充质。平面收缩与细胞插入：伸长的表层上细胞通过肌动蛋白束和磷酸化肌球蛋白组装产生张力，驱动上皮弯曲。表层上细胞插入介导的收缩形成覆盖下层上皮细胞的收缩顶盖，通过E-钙黏蛋白（E-cadherin）介导的细胞间偶联促进内陷。信号通路整合：成纤维细胞生长因子（FGF）信号通过不对称细胞分裂诱导表层上组织形成，音猬因子（Shh）信号促进分层后细胞重排，包括会聚迁移和插入，驱动内陷进入芽状期。

机械调控牙冠形态发生

间充质凝缩：牙上皮分泌的SEMA3F和FGF8协同引导牙间充质细胞凝聚，产生的机械压缩直接上调牙源性转录因子PAX9和MSX1及生长因子BMP4的表达，体外模拟细胞压缩足以诱导间充质分化。ECM通过VI型胶原经赖氨酰氧化酶（LOX）交联形成稳定支架，维持细胞凝缩和分化。机械敏感离子通道Piezo1通过激活WNT信号和初级纤毛形成，促进RUNX2核转位，介导应力诱导的间充质分化。

釉结形成：细胞增殖产生压应力，形成圆形