《Bone Marrow Transplantation》：Pregnancy outcomes in women conceiving after hematopoietic stem cell transplantation versus conventional chemotherapy for childhood or adolescent acute leukemia
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摘要翻译：在儿童或青少年时期接受造血干细胞移植（HSCT）前的清髓性预处理会减小成人子宫体积，但其对未来妊娠的影响仍不确定。这项多中心研究嵌套于LEA队列中，比较了HSCT后的86例妊娠（其中55例接受过全身照射[TBI]，31例接受过大剂量烷化剂治疗）与相匹
摘要翻译：在儿童或青少年时期接受造血干细胞移植（HSCT）前的清髓性预处理会减小成人子宫体积，但其对未来妊娠的影响仍不确定。这项多中心研究嵌套于LEA队列中，比较了HSCT后的86例妊娠（其中55例接受过全身照射[TBI]，31例接受过大剂量烷化剂治疗）与相匹配的白血病幸存者接受常规化疗后的180例妊娠（共266例妊娠，涉及117名女性）。HSCT后妊娠中，29%需要卵母细胞捐赠，70%为自然受孕。值得注意的是，8%（n=7）的HSCT妊娠为非计划妊娠并最终选择人工流产。TBI显著恶化产科结局。TBI后的活产率为35%，而烷化剂预处理后为61%（p=0.02）。与烷化剂相比，TBI增加了晚期妊娠丢失（24%对3%）、早产（50%对5%）、低出生体重儿（33%对0%）和产后出血（37%对5%）的风险。相比之下，烷化剂预处理后的妊娠结局与常规化疗相似（活产率70%对82%，p=0.2），且无额外的母体或围产期并发症。因此，儿童或青少年时期基于TBI的清髓治疗会显著损害后续妊娠结局，而大剂量烷化剂预处理在产科方面似乎是安全的。这些数据可为儿童和青少年时期接受HSCT的女性白血病幸存者提供生育咨询和产科监测依据。
论文解读文章
一、研究背景与问题
随着儿童及青少年急性白血病（childhood or adolescent acute leukemia, CAAL）治疗生存率的显著提高，抗癌治疗对幸存者生育能力、母体健康及产科结局的影响日益受到关注。多数患儿仅接受联合化疗即可治愈，此类方案通常保留卵巢功能，对生育和妊娠结局无明显影响。然而，高危白血病患儿常需接受造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT），其预处理方案通常为清髓性化疗（myeloablative conditioning, MAC），包括全身照射（total body irradiation, TBI）联合化疗，或基于大剂量烷化剂的化疗。此类预处理常导致卵巢早衰（premature ovarian insufficiency, POI），使多数幸存者未来妊娠需依赖卵母细胞捐赠。已有充分证据表明TBI会增加产科并发症和不良妊娠结局风险，如活产率降低、早期及晚期妊娠丢失、早产和低出生体重。然而，烷化剂预处理对产科结局的影响仍存在争议。研究人员前期在LEA队列中发现，儿童或青少年时期接受烷化剂预处理HSCT的成年女性子宫体积较正常人群减少43%，且妊娠后活产率低于同龄一般人群，但由于样本量有限，亚组分析无法得出关于不良产科结局的确定性结论。因此，本研究旨在评估CAAL治疗后受孕女性的妊娠及围产期结局，重点比较HSCT后受孕（依据TBI或烷化剂预处理分层）与常规化疗后受孕的差异，为生殖咨询和产科监测提供循证依据。
二、研究设计与方法
该研究为法国多中心LEA（儿童和青少年恶性血液病）队列中的一项巢式队列研究，数据收集时间为2023年8月至2024年10月。研究对象为LEA队列中18岁以上、至少有一次临床妊娠的急性白血病女性幸存者。暴露组为接受自体或异基因HSCT且采用MAC（含TBI或大剂量烷化剂）后妊娠的女性；对照组为接受常规化疗（无HSCT）后妊娠的女性，按末次医学评估年龄进行1:2匹配。最终117名女性（HSCT组41名，化疗组76名）纳入分析，共266例临床妊娠（HSCT后86例，化疗后180例）。研究通过专科医师会诊并收集医疗与产科记录，系统记录受孕方式、妊娠过程及围产儿结局。主要研究指标为活产率（>22周活产数/总妊娠数），次要指标包括妊娠结局类型（人工流产、异位妊娠、早期/晚期妊娠丢失、死产及医学终止妊娠）、产前产科并发症（妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、子痫前期、胎儿生长受限、未足月胎膜早破、住院及先兆早产）、分娩期并发症（剖宫产率、产后出血）及围产儿结局（早产、低出生体重、5分钟Apgar评分≤7、机械通气、新生儿重症监护室入住及小于胎龄儿）。统计方法包括Fisher精确检验、卡方检验、Student t检验及多变量回归分析，以p<0.05为显著阈值。
三、研究结果
（一）人群特征与妊娠概况
HSCT组中，73%接受TBI预处理，27%接受烷化剂预处理。POI仅出现在HSCT组（51%），化疗组无一例发生。HSCT组中78%为异基因移植，22%为自体移植。HSCT后妊娠中，29%通过卵母细胞捐赠获得，70%为自然受孕。值得注意的是，HSCT组有8%的妊娠为非计划妊娠并最终选择人工流产。TBI组患者以标准方案为主（87%接受总剂量12 Gy，分6次照射，肺部屏蔽8 Gy）。
（二）活产率
HSCT后所有妊娠的粗活产率显著低于常规化疗组（44%对71%，p<0.0001）。进一步分层显示，TBI预处理组活产率最低，仅为35%（19/55），显著低于烷化剂组的61%（19/31，p=0.02）。烷化剂组活产率与常规化疗组无显著差异（70%对82%，p=0.2）。排除人工流产后，各组的活产率趋势相似。HSCT组早期妊娠丢失率显著高于化疗组（26%对15%），其中TBI组为31%，烷化剂组为16%，差异未达统计学显著。
（三）产科与围产期结局
TBI组患者孕期住院率（84% vs 5%）和先兆早产风险（42% vs 5%）均显著高于烷化剂组。胎儿生长受限在TBI组为21%，烷化剂组为5%，差异未显著。产前产科并发症复合终点在TBI组高达84%，而烷化剂组仅21%。剖宫产率TBI组为47%，烷化剂组为11%（p<0.05）。产后出血率TBI组为37%，烷化剂组为5%（p<0.05）。单胎围产儿分析显示，TBI组早产率高达50%，显著高于烷化剂组的5%；低出生体重率为33%，而烷化剂组为0%。围产期并发症复合终点在TBI组为61%，烷化剂组为16%。相比之下，烷化剂组与常规化疗组的产科及围产期结局均无显著差异。多变量回归分析调整BMI、吸烟、受孕方式和母亲年龄后，TBI仍与不良结局显著相关，而烷化剂组无明显风险增加。
（四）受孕方式的影响
在HSCT组中，卵母细胞捐赠妊娠与自体卵母细胞妊娠的活产率相似（52% vs 46%），但捐赠妊娠的住院率（69% vs 32%）、子痫前期（12% vs 0%）和剖宫产率（62% vs 12%）均显著升高。在TBI暴露亚组中，两种受孕方式的活产率无显著差异（48% vs 25%，p=0.08），提示TBI相关不良结局主要源于照射本身而非卵母细胞捐赠。
（五）整体妊娠结局
以“无并发症活产”作为综合良好结局标准，TBI暴露者中仅15%的妊娠达到该标准，而烷化剂组为52%，常规化疗组为57%。
四、讨论与结论
研究表明，TBI预处理会严重损害妊娠结局，活产率低至35%，且早产、低出生体重和产后出血风险显著升高。这些不良结局可能归于照射导致的子宫肌层纤维化、子宫发育受损以及POI引起的雌激素缺乏，即使通过激素替代治疗或卵母细胞捐赠，子宫体积仍不能完全恢复。相比之下，烷化剂预处理后的妊娠结局与常规化疗相当，尽管既往报道存在子宫体积减小，但并未转化为临床显著的产科风险，这可能与子宫体积减小程度较轻、激素替代治疗部分逆转了子宫发育不良、以及妊娠期高雌激素环境的代偿作用有关。此外，研究还发现HSCT后非计划妊娠和人工流产的比例较高，提示部分幸存者及医疗提供者对其残留生育潜能认识不足，POI并不意味着完全绝育，因此必须重视有效避孕和生殖健康咨询。
本研究的优势在于利用了大型法国LEA队列，纳入人群为采用标准化方案治疗的白血病幸存者，并控制了多项混杂因素。局限性包括妊娠和围产期数据的回顾性收集可能引入回忆偏差，HSCT组中亚组样本量有限可能降低统计效能。研究结论指出：烷化剂预处理可能不会对子宫功能和妊娠结局产生不良影响，比既往认为的损害更小，这对希望生育的白血病幸存者而言是令人安心的证据。然而，TBI后妊娠属于高危妊娠，必须在三级医疗中心的专业多学科团队中管理，尤其应关注胎儿生长、早产风险和产后出血。所有癌症幸存者都应接受内分泌和生殖医学专家的个体化咨询。未来仍需国际合作以进一步探索影响生育及妊娠结局的遗传等因素。该研究发表于《Bone Marrow Transplantation》。
