综述：贮袋炎中的肠道微生物群：发病机制与治疗调节的叙述性综述

《Nutrients》：The Gut Microbiome in Pouchitis: A Narrative Review of Pathogenesis and Therapeutic Modulation

　　

贮袋炎是溃疡性结肠炎（UC）行回肠储袋肛管吻合术（IPAA）后最常见的长远期并发症，术后前两年内累积患病率高达50%。越来越多的证据表明，肠道微生物群失调参与贮袋炎症的发病机制，这得到了特征性微生物改变以及贮袋炎对抗生素和益生菌等微生物导向治疗临床反应性的支持。本叙述性综述整合了主要发表于近十年的关于贮袋炎微生物群改变、可能促成炎症的微生物群-宿主相互作用机制，以及将肠道微生物群与疾病发生和发展联系起来的临床证据。本文批判性评估了调节贮袋微生物群的治疗策略，包括益生菌、益生元、饮食干预、抗生素和粪便微生物群移植（FMT）。最后，讨论了多组学分析、精准微生物组医学和下一代活体生物治疗产品的未来方向。总体而言，当前证据支持抗生素作为贮袋炎的一线治疗，尽管它并不能恢复微生物稳态。在微生物群靶向干预中，八菌株De Simone配方在预防方面证据最强，而粪便微生物群移植仍处于研究阶段，目前不支持在临床试验之外使用。需要进一步整合多组学和微生物组分析的研究，以更好地定义疾病机制，并实现基于微生物组的个性化预防和治疗方法。

1. 1.
   引言
   回肠储袋肛管吻合术（IPAA）是溃疡性结肠炎（UC）患者因药物难治性疾病或结直肠肿瘤发生而需要结肠切除时的首选手术方式。贮袋炎是IPAA术后最常见的长期并发症，定义为回肠贮袋黏膜的非特异性炎症。其累积发病率显著，术后2年内可高达50%，终生至少发作一次的比率可达80%。临床上，贮袋炎表现为排便次数增加、便急、腹部绞痛，偶有血便。诊断需经内镜确认炎症，疾病活动度通常采用贮袋炎疾病活动指数（PDAI）或其改良版（mPDAI）评估。贮袋炎代表一个疾病谱，按病程（急性vs.慢性）、疾病模式（偶发、复发或持续）及对抗生素的反应（敏感、依赖或难治）进行分类。其发病机制涉及遗传易感性、肠道微生物群、宿主免疫失调、粪便淤滞、手术技术和缺血等多种因素的复杂相互作用，其中肠道微生物群已成为核心因素。原发性贮袋炎被认为是对腔内菌群失调的异常免疫反应所致。支持微生物致病作用的最强临床证据来自急性贮袋炎对抗生素治疗的反应性及特定益生菌在预防贮袋炎和维持缓解中的疗效。贮袋炎几乎仅发生于UC患者，而很少发生于接受相同手术的家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者，这进一步提示疾病特异性的宿主-微生物群相互作用。
2. 2.
   方法
   本叙述性综述通过全面检索已发表文献，综合了关于肠道微生物群在贮袋炎发病机制及治疗调节中作用的现有证据。检索PubMed数据库至2026年6月30日，涵盖贮袋炎、回肠贮袋、微生物群、菌群失调、粪便微生物群移植（FMT）、益生菌、益生元、抗生素、饮食、短链脂肪酸（SCFA）、胆汁酸、代谢组学、宏基因组学、多组学、活体生物治疗产品等主题词。优先纳入主要胃肠病学会的临床实践指南、系统评价和荟萃分析、随机对照试验（RCT）及前瞻性队列研究。由于研究设计、患者群体、微生物评估方法和结局指标的异质性，本研究未尝试进行正式的荟萃分析，而是以叙述性方式综合研究结果。
3. 3.
   贮袋炎中的微生物群改变
   3.1 菌群失调的证据
   IPAA术后回肠贮袋经历结肠化生过程，微生物组成从小肠型群落向结肠样微生物群转变。现有证据表明，原发性贮袋炎源于易感个体对贮袋腔内微生物失衡的失调宿主免疫反应。非炎症贮袋已表现出菌群失调的微生物谱，Dubinsky等人的宏基因组分析显示，正常贮袋微生物组更类似于克罗恩病（CD），而非健康对照或UC。

3.2 微生物多样性的变化

贮袋炎的一个标志是微生物多样性降低。与健康对照相比，UC患者的贮袋流出物中细菌密度约低65%，而有贮袋炎病史者细菌密度进一步降低35%。慢性贮袋炎患者的微生物多样性和丰富度显著低于贮袋功能正常者和健康个体。贮袋炎发作还与厌氧/需氧菌比例降低相关，反映了保护性产丁酸菌等专性厌氧菌的缺失和肠杆菌科等兼性厌氧菌及需氧菌的相对扩增。

3.3 贮袋微生物群的时间演变

贮袋微生物群在IPAA术后动态变化，逐渐从回肠样过渡至结肠样群落。Machiels等人的前瞻性研究表明，结肠切除前的粪便微生物群聚类分析即可区分术后发生贮袋炎与贮袋功能正常的患者，提示易感性在贮袋形成前即已确立。预测模型结合五种微生物标志物，对识别术后第一年内发生贮袋炎风险的患者具有100%的敏感性和63.6%的特异性。

3.4 分类学变化

贮袋炎以一致的分类学变化为特征，包括潜在致病菌群的富集和保护性菌群的耗竭。Reshef等人发现，Fusobacteriaceae比例增加与疾病活动度和C反应蛋白（CRP）水平升高相关，而Faecalibacterium丰度在贮袋炎患者中降低并与CRP呈负相关。UC贮袋与FAP贮袋相比，硫酸盐还原菌（SRB）丰度更高。

3.5 功能与代谢改变

宏基因组和代谢组学分析揭示了贮袋炎相关的微生物群落功能改变。产丁酸和次级胆汁酸的通路在炎症性肠病（IBD）表型中均减少，且在贮袋炎中耗竭最为显著。贮袋炎中观察到短链脂肪酸（SCFA）特别是丁酸盐的粪便浓度和体外产量降低。硫酸盐还原菌产生的硫化氢可通过抑制丁酸盐氧化损害上皮能量代谢。UC贮袋患者中脱氧胆酸和石胆酸等次级胆汁酸浓度低于FAP患者。

3.6 超越细菌：真菌群与病毒群

新兴证据表明真菌群也参与贮袋炎症。贮袋炎患者真菌α多样性和Saccharomyces丰度降低。阻断dectin-1介导的共生真菌识别增加了贮袋炎严重程度，提示宿主-真菌相互作用在维持贮袋稳态中发挥保护作用。病毒群和真菌群的研究受限于个体间差异、测序局限和参考数据库不完整。

3.7 继发性贮袋炎及贮袋炎症的其他原因

继发性贮袋炎由特定感染性、炎症性、药理性或机械性原因引起。艰难梭菌感染（CDI）在约10%的有症状贮袋功能障碍患者中可检出。巨噬细胞病毒（CMV）可引起慢性贮袋炎。产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）细菌在复发或难治性贮袋炎患者中常见（33%）。还需排除非甾体抗炎药（NSAID）相关性贮袋炎、放射性贮袋炎和贮袋出口梗阻等非感染性继发原因。

1. 4.
   菌群失调与贮袋炎症的关联机制
   4.1 遗传易感性
   贮袋炎几乎仅发生于UC患者而罕见于FAP患者，强烈提示疾病特异性遗传易感性塑造宿主-微生物群相互作用。迄今最强的遗传关联是NOD2移码变异rs2066847与慢性贮袋炎的关联，该变异使慢性贮袋炎风险增加三倍以上。NOD2识别细菌胞壁酰二肽（MDP）并刺激肠道免疫系统。其他报道的关联包括TNFSF15、ATG16L1、JAK2、TLR9等变异。

4.2 屏障功能障碍

贮袋黏膜从谷氨酰胺依赖向丁酸盐依赖的能代谢转变，增加了对丁酸盐缺乏的易感性。Landy等人证明，回肠造口关闭后不久，成孔紧密连接蛋白claudin-2表达即增加，而贮袋炎与ZO-1和claudin-1表达降低相关。贮袋炎患者粪便蛋白酶活性显著增加，可激活蛋白酶激活受体2（PAR2），破坏紧密连接蛋白并增加上皮通透性。具黏液素降解能力的Ruminococcus gnavus可损害黏膜防御。硫酸盐还原菌产生的硫化氢通过抑制丁酸盐氧化干扰上皮能量代谢。

4.3 微生物定植、黏附和易位

结肠化生增加黏膜硫黏蛋白含量，为硫酸盐还原菌定植提供底物。Bilophila wadsworthia不仅产生硫化氢，还黏附肠上皮细胞并降解保护性黏液层。黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）病理型可结合炎症诱导的CEACAM6，侵入上皮细胞并在巨噬细胞内生存。贮袋患者肠系膜淋巴结和脂肪组织中检出细菌DNA，阳性淋巴结细菌DNA与12个月内贮袋炎发生显著相关。

4.4 免疫失调

微生物相关分子模式被上皮和固有模式识别受体感知。贮袋中存在异常的Toll样受体表达、Paneth细胞人β防御素-5增加、未成熟浆细胞扩增、TNF升高及促炎（IL-8）与调节性（IL-10）细胞因子失衡。单细胞转录组学揭示了IL1B/LYZ+髓系细胞和FOXP3/BATF+ T细胞区分炎症贮袋组织，IL1B+髓系细胞预测对抗整合素治疗无反应。克罗恩病样贮袋疾病以Th17极化、TREM1+单核细胞扩增和内质网应激为特征。

1. 5.
   支持微生物致病作用的临床证据
   5.1 抗生素反应性
   急性贮袋炎在大多数患者中对抗生素治疗有反应。基于40%的自发改善率，抗生素治疗使临床反应可能性提高67%（RR 1.67）。抗生素停药后疾病经常复发，Barnes等人报告12个月内复发率70%，Dubinsky等人报告完成四周抗生素疗程后三个月内复发率89%，表明抗生素暂时抑制促炎微生物状态而未永久纠正潜在的生态紊乱。

5.2 与疾病严重程度、复发及生物标志物潜力的关联

多种微生物特征与疾病严重程度、表型和复发风险相关。Fusobacteriaceae比例增加与疾病活动度和CRP升高相关，Faecalibacterium丰度降低并与CRP负相关。慢性抗生素依赖型贮袋炎（CADP）和慢性抗生素难治型贮袋炎（CARP）具有不同微生物特征。Machiels等人开发的术前微生物风险评分可作为贮袋炎风险分层的预测生物标志物。粪便钙卫蛋白（FC）是最有前景的非侵入性生物标志物，FC > 460 μg/g对预测显著内镜疾病（PDAI内镜子评分≥5）具有>80%的特异性，FC < 125 μg/g对预测内镜缓解具有>80%的特异性。乳铁蛋白也应在临床诊断前升高并与内镜炎症相关。

1. 6.
   贮袋微生物群的治疗调节
   6.1 抗生素
   抗生素仍是贮袋炎的主要初始治疗，汇总缓解率为65%。大多数患者对环丙沙星或甲硝唑初始有反应，症状改善通常发生在1-2天内。唯一头对头RCT显示环丙沙星组缓解率100% vs. 甲硝唑组33%（RR 2.68）。利福昔明在急性贮袋炎中未达统计学显著差异，但PDAI较基线变化更大。长期抗生素使用在贮袋患者中常见，5年时18%增加至20年时42%。

6.2 益生菌

益生菌是研究最广泛的微生物导向疗法。荟萃分析显示益生菌使贮袋炎发生风险降低82%（RR 0.18）。八菌株De Simone配方（原VSL#3）在二级预防和维持缓解方面证据最强。汇总两项RCT显示，De Simone配方组85%患者维持缓解vs. 安慰剂组3%（RR 18.50）。2024年AGA贮袋炎指南有条件推荐使用益生菌预防抗生素敏感性疾病的复发。治疗活动性贮袋炎的证据较弱，汇总临床缓解率为52%。其他制剂包括Clostridium butyricum MIYAIRI 588的回顾性儿科研究显示急性贮袋炎发生率显著降低。

6.3 益生元和合生元

益生元通过选择性刺激有益菌生长发挥作用。一项3周随机、安慰剂对照交叉试验中，菊粉（24 g/天）补充虽不影响症状，但显著降低了内镜和组织学PDAI亚评分。低聚果糖（FOS）和低聚半乳糖（GOS）可促进双歧杆菌和乳杆菌生长并增加SCFA产生，但尚无针对贮袋炎患者的临床试验。目前尚无合生元治疗贮袋炎的临床试验发表。

6.4 饮食干预

饮食干预的证据基础有限。观察性研究显示无贮袋炎病史者果蔬摄入量更高，低水果摄入与贮袋炎发生风险增加相关。果蔬摄入与微生物多样性增加和产丁酸菌群富集相关。对地中海饮食模式的更强依从性与贮袋炎发生率降低相关。干预性研究中，地中海饮食和特定碳水化合物饮食（SCD）均带来临床疾病活动度的适度改善，但未显著影响CRP或粪便钙卫蛋白。5URE饮食策略通过五种致病因素进行靶向饮食调控。4-SURE饮食在UC（非专门贮袋炎）的开放标签可行性研究中耐受性良好，临床反应率46%，内镜改善率36%。AGA建议IBD患者遵循地中海饮食模式。

6.5 粪便微生物群移植

粪便微生物群移植（FMT）的理论基础是将健康供体微生物群落转移以恢复微生物稳态。三项小型RCT均未显示FMT优于安慰剂。Herfarth等人因临床缓解率低于预期和微生物植入率低而提前终止试验。Karjalainen等人比较供体FMT与自体FMT，维持临床缓解率无显著差异（31% vs. 38%）。Kousgaard等人的MicroPouch试验中，FMT在诱导临床缓解方面不优于安慰剂，尽管宏基因组分析显示供体微生物植入显著增加。观察性数据显示汇总临床缓解率为15-29.8%。回肠贮袋的独特生物学特征，包括较低pH、较高氧张力、改变的胆汁酸组成和粪便淤滞，可能阻碍供体结肠微生物群的植入。Kousgaard等人2025年的概念验证研究采用功能正常IPAA供体的FMT，三名患者均达到临床缓解，提示贮袋适应的供体微生物群可能更适合。

1. 7.
   挑战与研究空白
   7.1 抗生素悖论
   抗生素虽可有效诱导缓解，但并不能恢复健康的微生物生态系统。抗生素治疗与多个细菌属丰度降低及肠球菌和肠杆菌科相对丰度增加相关。抗生素反应性微生物组以兼性厌氧菌属为主，许多携带环丙沙星耐药突变，这些耐药菌株毒力潜能降低且不能诱导上皮细胞炎症细胞因子分泌。抗生素可能通过选择低炎症能力的微生物群落而非恢复微生物稳态来发挥作用。

7.2 方法学局限

贮袋炎微生物研究受显著方法学异质性影响。培养法偏向有氧可培养菌，16S rRNA测序不能区分活菌和死菌，宏基因组测序应用有限。采样策略、患者群体、疾病活动度评估方法和生物信息学管线的差异增加了异质性。多数研究为横断面设计，无法评估分类学变化是炎症的原因、结果还是代偿性反应。

7.3 超越微生物群驱动的疾病

尽管证据表明肠道微生物群参与贮袋炎发病机制，但贮袋炎可能并非纯粹的微生物群驱动疾病，宿主遗传易感性、屏障功能障碍和免疫失调之间的复杂相互作用共同决定疾病的发生和发展。