摘要
CYB5R3（NADH–细胞色素b5还原酶3）和mARC1（由MTARC1基因编码）依赖于相同的细胞色素b5电子传递系统，因此通常被视为同一氧化还原轴上的两个端点。然而，目前尚不清楚它们在从代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）到肝细胞癌（HCC）的整个发展过程中是否作为一个整体发挥作用。在TCGA-LIHC研究中，较高的CYB5R3表达水平与较短的总体生存期相关，这一结果在调整了年龄、性别和分期因素的多变量Cox模型中得到了验证（n = 339，114例死亡；HR 1.23，95% CI 1.01–1.48，p = 0.035）。不过，这一发现对仅包含年龄、性别和分期的临床模型几乎没有额外贡献（Harrell C指数变化为0.005，95% CI ?0.015至+0.037）。在另一个独立队列GSE14520中也能观察到相同趋势（n = 242，96例死亡；未调整的HR为1.42，95% CI 1.14–1.76，p = 0.0015），其中较高的MTARC1表达水平与更长的生存期相关（未调整的HR为0.73，95% CI 0.60–0.89，p = 0.0017）。不过，在调整了年龄、性别和TNM分期后，这两个基因的单独预测效力均低于传统显著性水平（HR分别为1.24，95% CI 0.99–1.56，p = 0.058；以及0.89，95% CI 0.72–1.10，p = 0.29；n = 225，86例死亡）。尽管如此，在同时包含这两个基因的调整模型中，CYB5R3仍具有统计学显著性（HR为1.27，95% CI 1.01–1.59，p = 0.039），这表明该队列的结果仅反映了相关性而非独立的预后价值。在分析集中的所有原发肿瘤样本中，这两种转运蛋白的表达水平之间没有明显相关性（Spearman rs = ?0.03，95% CI ?0.13至+0.08，p = 0.62；n = 339）。在三个涵盖MASLD病理谱系的人类肝活检队列中（共393份样本，包含纤维化分期信息），CYB5R3的的表达水平在不同队列间存在差异，且合并分析后这些差异并无实际意义（纤维化分期的随机效应rs = +0.01，95% CI ?0.24至+0.26，q = 0.95，I2 = 83%）。MTARC1的表达水平则随纤维化程度增加而下降（三个队列中的合并rs均为?0.22，95% CI ?0.32至?0.13，q = 3 × 10?52 = 0%），PARP16的趋势也相同（rs = ?0.17，I2 = 0%），而SCD的水平在三个队列中均有所上升（rs = +0.13，I2 = 0%）。这些结果表明，这种不一致性可能是CYB5R3本身的特性，而非特定队列的共性。尽管纤维化相关的阳性对照样本本身具有异质性（I2 = 53–62%），且I2仅基于三个队列的数据进行估算，同时也未对CYB5R3与MTARC1的系数差异进行正式统计检验。这些观察结果属于关联性发现，仅为后续研究提供了假设基础。它们并不支持“随着脂肪性肝病的发展，肝脏中的CYB5R3表达水平会下降”这一普遍观点；目前基于这一观点的治疗策略主要依赖于小鼠的机能增益实验数据，缺乏人类组织的验证。实际上，研究发现的是：在同一电子传递轴上，这两种蛋白在恶性肿瘤发生前表现出不同的行为——MTARC1的表达水平随纤维化程度变化而变化，而CYB5R3则没有这种规律性；在恶性肿瘤发生后，它们的预后作用方向相反，且这种差异仅在调整协变量后变得显著（特别是对于MTARC1而言）。
