《Cancers》：Renal Cell Carcinoma After the COVID-19 Pandemic: Evidence of More Advanced Pathological Presentation from a Romanian Tertiary Center
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背景/目的：COVID-19疫情扰乱了全球医疗保健系统，引发了对癌症诊断和治疗延迟的担忧。本研究评估了疫情后诊断的肾细胞癌（RCC）在就诊时是否表现出更晚期的病理特征。方法：这项回顾性研究纳入了2018年3月至2023年2月期间检查的所有部分及根治性肾切除术标
背景/目的：COVID-19疫情扰乱了全球医疗保健系统，引发了对癌症诊断和治疗延迟的担忧。本研究评估了疫情后诊断的肾细胞癌（RCC）在就诊时是否表现出更晚期的病理特征。方法：这项回顾性研究纳入了2018年3月至2023年2月期间检查的所有部分及根治性肾切除术标本，且组织病理学诊断为RCC，并分层为疫情前（2018–2020）、疫情期间（2020–2021）和疫情后（2021–2023）三个时期。采用Pearson χ2检验和Kruskal–Wallis检验比较病理变量；通过Holm-Bonferroni校正计算具有95%置信区间的比值比；并针对高病理分期和脉管侵犯进行多变量logistic回归，校正年龄、性别、肿瘤大小、居住地及组织学亚型。结果：共纳入297例RCC病例（疫情前121例，疫情期间46例，疫情后130例）。与疫情前及疫情期间的肿瘤相比，疫情后肿瘤更常表现为晚期病理分期（61.5%对41.3%和34.8%；p < 0.001）和脉管侵犯（56.9%对29.8%和34.8%；p < 0.001）。这些关联在Holm-Bonferroni校正后仍存在，但疫情后与疫情期间脉管侵犯的比较除外。在多变量调整后，两种关联仍显著且数值上更强（分期校正OR为2.91，95% CI 1.61–5.25；脉管侵犯校正OR为3.80，95% CI 2.11–6.83）。WHO/ISUP分级、肿瘤坏死及肉瘤样/横纹肌样分化在各时期之间无显著差异。结论：本研究证明了疫情后时期与手术时更晚期RCC之间的时间关联，且独立于年龄、性别、肿瘤大小、居住地及组织学亚型。这些发现与疫情期间诊断和治疗延迟作为促成因素相一致，但并未确立因果关系，强调需要纳入机构医疗资源利用和结局数据的研究。
**COVID-19疫情后肾细胞癌病理表现变化的单中心回顾性研究解读**
**1. 研究背景与问题**
COVID-19疫情对全球医疗体系造成了前所未有的冲击。为应对SARS-CoV-2的快速传播，医疗资源被大量转移至感染患者的救治，择期手术、门诊咨询和诊断性检查频繁被推迟或限制；同时，患者因担心感染而延迟就医，进一步减少了医疗服务的可及性。这些干扰引发了对其潜在影响癌症诊断和治疗的担忧。已有研究报道疫情期间癌症筛查减少、诊断检查延迟、手术推迟及肿瘤治疗中断等现象。肾细胞癌（RCC）是肾脏最常见的恶性肿瘤，约占成人恶性肿瘤的2%–3%。由于广泛使用横断面成像，越来越多的肾肿瘤被偶然发现，从而得以在更早阶段诊断。然而，许多RCC在疾病进展前保持临床沉默，因此及时获得影像学检查和泌尿外科评估对早期发现和治疗至关重要。疫情期间的医疗服务中断可能影响了RCC诊断时的分期和病理特征。
既往关于疫情对RCC诊断和管理影响的研究结果并不一致。部分研究报告疫情后RCC诊断减少但pT3期肿瘤比例增加，或观察到更高的病理分期、核分级及转移性疾病患病率；另一些研究则发现RCC新发病例减少但晚期疾病并未相应增加，提示疫情的肿瘤学后果因医疗基础设施和区域因素而异。此外，大多数研究关注手术活动及治疗延迟，专门评估肿瘤侵袭性形态学标志物的研究相对较少。尤其在东欧人群中，关于疫情对RCC病理表现影响的数据仍然有限。鉴于这些不一致的发现，需要更多基于病理学的研究来阐明疫情相关医疗中断对RCC表现的长期影响。因此，本研究旨在确定COVID-19疫情是否与罗马尼亚一家三级转诊中心RCC病理表现的变化相关。
**2. 研究设计与主要技术方法**
研究人员在罗马尼亚“Pius Brinzeu”蒂米什瓦拉急诊县医院病理科开展了一项回顾性单中心研究。研究纳入2018年3月1日至2023年2月28日期间所有经组织病理学诊断为RCC的部分及根治性肾切除术标本，并根据COVID-19疫情时间线分为疫情前（2018年3月–2020年2月）、疫情期间（2020年3月–2021年2月）和疫情后（2021年3月–2023年2月）三组。同时按五个年度区间进行逐年分析，以评估观察到的差异是否反映离散的疫情相关转变而非既有长期趋势。病例通过检索机构病理数据库关键词（如“renal cell carcinoma”、“kidney cancer”、“kidney tumor”）确定。纳入标准为所有部分及根治性肾切除术标本中组织病理学诊断为RCC的病例；仅活检诊断的病例及其他肾脏恶性肿瘤（如尿路上皮癌）和良性或交界性肾肿瘤（如血管平滑肌脂肪瘤、嗜酸细胞肿瘤）被排除。共297例符合纳入标准，其中疫情前121例、疫情期间46例、疫情后130例。研究人员从病理报告中收集人口统计学和病理学数据，包括年龄、性别、居住地（城市/农村）、肿瘤大小、组织学亚型、WHO/ISUP分级、肿瘤坏死、肉瘤样和/或横纹肌样分化、脉管侵犯及病理肿瘤分期（pT）。组织病理学诊断依据2016年和2022年版WHO泌尿及男性生殖系统肿瘤分类；核分级采用WHO/ISUP分级系统；pT分期依据AJCC/UICC TNM分期系统第8版。所有标本均经福尔马林固定、石蜡包埋及苏木精-伊红（H&E）染色。统计分析使用Jamovi 2.6软件：分类变量比较采用Pearson χ2检验；非正态分布的连续变量采用Kruskal-Wallis检验，以中位数和四分位距表示；对达到显著性的变量计算比值比（OR）及95%置信区间（CI），并采用Holm-Bonferroni程序进行多重检验校正；此外，以研究时期为主要预测变量，校正年龄、性别、肿瘤大小、居住地和组织学亚型（二分化为透明细胞型与非透明细胞型RCC），构建针对高病理分期和脉管侵犯的多变量logistic回归模型。敏感性分析采用疫情后时期的替代定义并限定于单个研究年度。研究经蒂米什瓦拉“Victor Babes”医药大学博士学院伦理委员会批准（批准号94/1 October 2024），因回顾性设计及匿名数据使用，个体知情同意被豁免。
**3. 研究结果**
**3.1 人口统计学特征和基线病理特征**
297例患者中，男性占多数（疫情前66.9%，疫情期间67.4%，疫情后56.2%），性别分布无显著差异（p = 0.157）。中位年龄相似（疫情前64岁，疫情期间60.5岁，疫情后63岁；p = 0.129）。居住地分布也相当（城市居民分别为56.2%、65.2%、59.2%；p = 0.569）。肿瘤大小在各时期之间无显著差异（中位数分别为5.5 cm、4.9 cm、5.5 cm；p = 0.233）。组织学亚型以透明细胞性RCC为主（86.9%），其余为乳头状RCC（4.0%）、嫌色细胞RCC（3.4%）、非特指型RCC（3.7%）、获得性囊性疾病相关性RCC（1.0%）、MiT易位RCC（0.7%）及黏液性管状和梭形细胞癌（0.3%）。
**3.2 高病理分期（pT3–pT4）的比例显著增加**
高分期肿瘤（pT3–pT4）的比例从疫情前的41.3%和疫情期间的34.8%上升至疫情后的61.5%（p < 0.001）。逐年分析显示，两个疫情前年份高分期比例稳定（39.6%、42.6%），疫情年份略降至34.8%，疫情后第一年急剧升高至66.7%，第二年部分回落至57.9%，提示并非既有长期趋势。与疫情前相比，疫情后高分期风险显著增加（OR 2.27，95% CI 1.37–3.77），与疫情期间相比亦然（OR 3.00，95% CI 1.49–6.05）；两项比较在Holm-Bonferroni校正后仍显著。
**3.3 脉管侵犯的频率显著增加**
脉管侵犯在疫情前、疫情期间、疫情后的发生率分别为29.8%、34.8%、56.9%（p < 0.001）。逐年趋势与高分期类似，疫情后第一年达到63.0%，第二年降至52.6%。脉管侵犯的增加主要由节段性/肾静脉侵犯驱动，其比例从疫情前的17.4%上升至疫情后的37.7%，而肾窦侵犯和镜下脉管侵犯仅轻度增加。非特指型脉管侵犯的比例随时间下降，但该类别一直只占少数，不足以完全解释节段性/肾静脉侵犯的大幅增加。疫情后与疫情前相比，脉管侵犯风险显著增加（OR 3.12，95% CI 1.85–5.26），校正后仍显著；疫情后与疫情期间相比，未校正OR为2.48（95% CI 1.23–4.99），但Holm-Bonferroni校正后未保持显著（校正p = 0.077），部分可能因疫情期间样本量较小。
**3.4 多变量logistic回归分析**
以疫情前为参照，疫情后时期与高病理分期独立相关（校正OR 2.91，95% CI 1.61–5.25，p < 0.001），也与脉管侵犯独立相关（校正OR 3.80，95% CI 2.11–6.83，p < 0.001），调整后关联数值上强于未调整分析。疫情期间与疫情前相比，两结局均无显著关联。肿瘤大小是两结局的独立预测因子（均p < 0.001）；非透明细胞组织学亚型与高分期和脉管侵犯的较低风险独立相关（分别为p = 0.008和p = 0.019）；年龄、性别和居住地均无显著预测作用。两模型均基于完整队列（n = 297）估计，拟合良好（高分期：χ2(7) = 91.4，p < 0.001，McFadden R2 = 0.222；脉管侵犯：χ2(7) = 74.3，p < 0.001，McFadden R2 = 0.182）。
**3.5 其他病理特征未发生显著变化**
可评估的284例中，高WHO/ISUP分级（3–4级）的比例在各时期分别为59.5%、48.9%、60.2%（p = 0.392）；肿瘤坏死（35.5%、32.6%、32.3%；p = 0.852）及肉瘤样和/或横纹肌样分化（19.0%、10.9%、18.5%；p = 0.433）均无显著差异。所有两两比较的OR均不显著，95% CI跨越1。
**3.6 敏感性分析**
将疫情后时期限制于单个研究年度的敏感性分析中，高病理分期和脉管侵犯在两种替代定义下均仍显著高于疫情前，且经Holm-Bonferroni校正后仍保持显著，表明结果并非依赖于特定的时期边界。
**4. 讨论与结论**
本研究发现疫情后接受RCC手术的患者更常表现为晚期病理分期和脉管侵犯，而肿瘤大小、WHO/ISUP分级、肿瘤坏死及肉瘤样/横纹肌样分化等反映内在肿瘤生物学侵袭性的标志物并无显著变化。这种选择性模式——影响反映疾病解剖范围的特征，而非更紧密关联于内在肿瘤生物学的标志物——与肿瘤在治疗前经过更长间隔的局部生长机制相符，而非肿瘤生物学特性的整体转变。然而，由于回顾性、非对照、单中心设计，这些发现仅描述了手术队列病理特征随时间的变化，不能单独确立疫情相关医疗中断为因果关系。研究人员指出，由于节段性/肾静脉侵犯本身是pT3a的组织学标准之一，高分期与脉管侵犯两个结果高度重叠，并非完全独立的确认。可能的机制包括：疫情期间医疗资源重定向导致影像检查和择期手术减少，从而延迟了无症状RCC的检测；另一种可能是反弹或选择现象，即疫情期间推迟诊断或手术的患者在服务恢复后按感知紧迫性被优先安排，导致晚期肿瘤在外科病例中被过度代表。然而，研究最后一年总手术量（76例）超过疫情前年化率（60.5例），而此时高分期比例仍保持升高（57.9%），纯分诊驱动的选择过程预期会伴随手术量的持续抑制而非正常化，这在一定程度上不支持选择作为唯一解释。此外，不能排除转诊途径、手术选择标准、病理报告实践或机构病例组合的变化。局限性包括：回顾性设计无法进行因果推断；单中心研究限制普遍性；未能纳入合并症、吸烟状态等潜在混杂因素；未对跨越2016和2022版WHO分类的存档切片进行系统性重新审查；缺乏影像量、门诊转诊率及诊断至手术间隔等机构数据；疫情后时期的定义涵盖晚期疫情和后续恢复阶段而非单一均匀区间；缺乏长期临床随访结局数据。
结论：这项基于病理学的回顾性研究证明了疫情后手术时RCC向更晚期转变，表现为病理分期显著升高和脉管侵犯患病率增加，该模式在年度和敏感性分析中保持一致。相比之下，WHO/ISUP分级、肿瘤大小、肿瘤坏死及肉瘤样/横纹肌样分化在各研究时期保持稳定。这些发现与疫情后时期存在时间关联，与COVID-19疫情期间医疗服务中断作为患者呈现更大解剖范围疾病的促成因素相一致，但并未确立因果关系，也未显示肿瘤内在组织学侵袭性的相应变化。本研究从东欧三级转诊中心提供了基于病理学的证据，补充了关于COVID-19疫情长期肿瘤学后果的日益增多的文献，强调了在未来医疗危机期间维持及时诊断路径和不间断癌症照护的重要性。需要进一步的多中心研究配合长期肿瘤学随访，以确定所观察到的病理差异是否转化为复发和生存的差异。
