综述：迷走神经刺激治疗睡眠障碍：新兴证据与未来方向

《Nature and Science of Sleep》：Vagus Nerve Stimulation for Sleep Disorders: Emerging Evidence and Future Directions

　　

摘要 睡眠障碍是日益普遍的临床状况，显著损害身心健康。鉴于药物治疗的局限性，研究人员对有效的非药物干预措施的研究兴趣日益增加。迷走神经刺激（VNS），包括侵入性VNS和非侵入性方法如经皮耳迷走神经刺激（taVNS），已成为一种有前景的神经调控策略。本综述总结了VNS在失眠、中枢性嗜睡、不宁腿综合征和睡眠相关呼吸障碍中的现有证据，重点阐述了临床发现和拟议机制。相关文献通过对PubMed和Web of Science截至2026年5月的检索确定，检索词涉及VNS（如“vagus nerve stimulation”和“taVNS”）和睡眠障碍（如“insomnia”、“narcolepsy”、“hypersomnia”和“sleep-related breathing/movement disorders”）。拟议机制包括对睡眠-觉醒神经通路的多水平调控；通过抗炎通路进行免疫调节；抑制皮层扩布性抑制；以及增强神经可塑性、脑血流量和血脑屏障完整性。最后，研究人员讨论了关于个体间变异性和刺激参数优化的关键挑战，并概述了以精准神经调控为中心的未来方向。这些方向包括开发智能闭环刺激系统（即基于实时生理反馈自动调整刺激参数的设备）以及检验状态依赖性神经调控假说。综上所述，本综述不仅总结了现有证据，还提出了一个理论框架和转化视角，以指导未来的研究和临床应用。

临床应用中VNS在睡眠障碍中的作用

VNS在失眠中的临床应用

失眠是最普遍的睡眠障碍，已越来越多地被研究作为VNS的潜在治疗靶点，尤其是taVNS。Zhang等人（2024）的一项随机对照试验（RCT）表明，为期8周的taVNS治疗显著降低了匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分8.2分；而假刺激组为3.9分。此外，taVNS组的应答率（PSQI改善≥50%）为69.4%，是假刺激组（27.8%）的2.5倍，且该效应在20周的随访中得以维持。同样，Yeom等人（2025）的一项双盲RCT报告，与假刺激组相比，主动taVNS在多项结局指标上均有显著改善，包括PSQI和失眠严重程度指数（ISI）评分的降低、总睡眠时间的延长以及生活质量的改善。

此外，越来越多的研究探讨了taVNS对睡眠结构的影响。Zhang等人（2023）在一项针对高海拔失眠患者的RCT中，结合多导睡眠监测（PSG）和主观睡眠评估进行了研究。PSG数据显示，taVNS显著缩短了睡眠潜伏期，提高了睡眠效率，并增加了深睡眠时长，而总睡眠时间和入睡后清醒时间无显著变化。这些发现表明taVNS可能改善睡眠结构的某些方面，特别是深睡眠时长，但仍需更大规模研究的确认。

过度觉醒模型是失眠发病机制的主要理论之一，并得到神经影像学证据的支持。与此一致，前额叶和边缘回路的功能连接（FC）改变被认为反映了这种过度觉醒状态，并与失眠严重程度相关。神经影像学研究为taVNS的效应提供了机制性见解。He等人（2022）的一项功能性磁共振成像（fMRI）研究报告，在慢性失眠障碍患者中，单次taVNS与左侧背外侧前额叶皮层（dlPFC）低频波动振幅（ALFF）增加以及该区域与双侧内侧前额叶皮层（mPFC）之间FC降低相关。Qi等人（2025）的一项前瞻性研究报告，taVNS显著降低了PSQI、ISI和焦虑自评量表评分。研究人员提出，taVNS通过调节基底前脑（BF）与多个脑区（包括视觉皮层、感觉运动皮层和mPFC）之间的FC来缓解失眠症状。此外，该研究发现BF-视觉回路内的基线FC可能作为预测治疗反应的候选生物标志物，但其临床适用性仍不确定。

除了治疗反应的变异性外，Wu等人（2021）的一项研究评估了40名原发性失眠患者接受4周taVNS治疗后的情况，发现约26%的患者PSQI改善率低于25%，被归类为无应答者。值得注意的是，无应答组在taVNS期间表现出更高的感觉运动网络区域基线活动性和更低的心率变异性。这些发现强调taVNS并非对所有失眠患者普遍有效，并突显了指导患者选择的预测性生物标志物的需求。

最后，de Oliveira等人（2025）的一项系统综述和荟萃分析显示，与假刺激相比，taVNS在PSQI评分和失眠严重程度方面有更大改善（均差=?3.60；95%置信区间：?4.98至?2.22；p<0.01）。然而，鉴于大多数taVNS试验存在相当大的破盲风险，这些发现应谨慎解读。主动耳部刺激常产生可感知的躯体感觉，假刺激可能无法充分复制这种感觉，这增加了实施偏倚和检测偏倚的风险以及治疗效应被夸大的可能性。

VNS在中枢性嗜睡中的临床应用

癫痫患者的早期观察提示VNS可能影响警觉性。后续研究直接评估了VNS在发作性睡病中的作用。Winter等人（2024）的一项概念验证研究调查了已因癫痫或抑郁症接受iVNS的发作性睡病患者。该研究报告，经过6个月的iVNS治疗后，爱普沃斯嗜睡量表（ESS）评分显著降低（从15.9降至9.6，p<0.001）。然而，小样本量（n=18）和缺乏独立验证需谨慎解读这些发现。Pan等人（2025）进行了首个针对1型发作性睡病的taVNS RCT。主动taVNS显著将ESS评分从18降至15，而假刺激组从18降至16（p<0.05），尽管两者仍处于病理水平（>10）。然而，客观指标显示维持清醒测试（MWT）睡眠潜伏期显著改善（组间差异3.09分钟，p=0.0041），睡眠起始快速眼动期（SOREMPs）减少。

这些发现提供了初步证据表明taVNS可能增强发作性睡病的客观清醒度，但主观ESS改善的临床相关性仍不确定，需谨慎解读。总之，VNS在中枢性嗜睡中的直接临床证据主要来自近期针对发作性睡病的研究。这些发现提示VNS可能是一种有前景的发作性睡病神经调控方法，但仍属初步阶段。

VNS在睡眠相关呼吸障碍（SRBD）中的临床应用

VNS对SRBD的影响主要为不良效应。大量证据表明iVNS可诱发或加重癫痫患者的阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），主要归因于VNS诱导的喉功能障碍。Zambrelli等人（2016）提供了关键机制证据，证明iVNS在睡眠期间产生持续的、与刺激同步的声带内收，机械性地损害上气道，为这一人群中OSA的高患病率提供了直接解释。Malow等人（2000）的一项早期初步研究报告，iVNS刺激期与呼吸暂停低通气指数（AHI）和氧饱和度下降事件的显著增加相关。Seth等人（2024）的近期系统综述证实，iVNS显著增加了药物难治性癫痫患者的AHI和OSA患病率。

已提出多种管理策略来减轻这些不良呼吸效应。最直接的方法涉及刺激参数的调整。Ebben等人（2008）报告了一例通过降低iVNS治疗期间的刺激频率和脉宽，使AHI降低并促进持续气道正压通气成功滴定的病例。更先进的策略涉及自动化或循环刺激模式。关于双水平VNS治疗的病例报告表明，专用的低强度夜间刺激模式可在最大程度减少呼吸损害的同时有效维持癫痫控制。

总之，iVNS诱导的SRBD管理需要主动策略，包括植入前筛查、个体化夜间刺激参数和定期呼吸监测。未来研究需明确非侵入性刺激的安全性特征并标准化方案调整。

VNS在睡眠相关运动障碍（SRMD）中的临床应用

针对不宁腿综合征（RLS）的VNS研究有限，但由于难治性病例需要替代疗法，研究兴趣持续存在。然而，VNS治疗RLS的临床证据仍然有限、质量低且相互矛盾。Merkl等人（2007）描述了一名共病重度抑郁和RLS患者的偶然发现，该患者因抑郁接受iVNS治疗后RLS症状完全缓解。近期，Hartley等人（2023）对26名严重药物难治性RLS患者进行了一项前瞻性、开放标签、非随机、单中心taVNS初步研究，报告国际RLS评定量表（IRLS）评分和周期性肢体运动指数（PLMI）显著降低，50%的参与者被归类为应答者。然而，Veiz（2023）在39名RLS患者中进行的一项初步RCT未发现taVNS后RLS症状严重程度有显著改善。这一阴性结果可能部分归因于与先前阳性研究的方法学差异：Veiz在耳屏处使用30Hz刺激频率，而Hartley等人则在耳甲艇处应用较低频率（2Hz）。

总之，虽然早期病例报告和开放标签研究提出了VNS可能影响RLS症状的假说，但当前证据仍然有限且相互矛盾，不足以确认其疗效。未来研究应系统比较不同刺激参数和刺激部位，以确定最佳方案。

VNS的拟议机制：当前证据与假说

解剖与功能基础

迷走神经（VN）是第十对脑神经，为混合神经，约含80%传入纤维，是外周器官与中枢神经系统之间的主要通讯通路。其唯一的皮肤分支——耳支（ABVN）分布于耳甲，代表独特的浅表刺激靶点。无论由非侵入性taVNS还是iVNS引发的传入迷走信号，均投射至脑干中的孤束核（NTS），该核团构成VN效应的主要中枢中继站。NTS随后将传入信号传至广泛的关键脑区网络，包括臂旁核（PBN）、蓝斑（LC）、中缝背核（DRN）、下丘脑、丘脑、海马、杏仁核、基底前脑（BF）和大脑皮层。这些相互连接的结构共同调节睡眠、觉醒、情绪和炎症过程。

睡眠-觉醒神经通路

在睡眠促进方面，VNS可能通过多种机制起作用，包括增强皮层抑制张力和调节睡眠相关振荡活动。在神经化学层面，人体直接电生理证据表明taVNS通过GABA_A和GABA_B受体快速增强由γ-氨基丁酸（GABA）介导的皮层抑制。关键睡眠调节核团，包括腹外侧视前核（VLPO）——一组作为主要“睡眠开关”的GABA能神经元，以及稳定觉醒的下丘脑食欲素系统，已被提出作为VNS的合理下游效应器。然而，目前尚无直接证据将VNS与睡眠背景下这些特定核团的调节联系起来。在觉醒调节方面，taVNS激活脑干和前脑觉醒中枢的分布式网络。长期VNS增加关键前脑区域（包括mPFC和伏隔核（NAc））的5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）水平。在失眠患者中的fMRI证据表明taVNS调节BF-皮层连接。

免疫调节

睡眠障碍与神经炎症密切相关。胆碱能抗炎通路是特征最明确的抗炎通路。乙酰胆碱（ACh）显著抑制巨噬细胞释放促炎细胞因子，包括TNF、IL-1β、IL-6和IL-18，同时保留抗炎细胞因子IL-10。许多这些效应通过α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）介导。在中枢神经系统中，VNS通过α7nAChR调节小胶质细胞活化，抑制脂多糖（LPS）诱导的TNF-α释放并抑制NLRP3炎症小体活化。新兴证据定义了VN-催产素（OT）抗炎轴，其中迷走传入信号激活室旁核中的催产素能神经元。此外，taVNS可能通过“ABVN-NTS”通路减弱下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。

抑制皮层扩布性抑制（CSD）

皮层扩布性抑制（CSD）的特征是去极化波在皮层缓慢传播。睡眠障碍显著降低CSD诱导阈值。VNS可能通过两种不同通路直接抑制CSD：经典中枢通路涉及VN-NTS-LC/DRN轴，最终调节皮层去甲肾上腺素（NE）和5-HT水平；Glu-原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）-钾氯协同转运蛋白2（KCC2）通路中，NTS谷氨酸能神经元激活促进TrkB磷酸化，增强KCC2功能，强化皮层GABA能抑制并提高CSD阈值。

增强神经可塑性

VNS可激活以脑源性神经营养因子（BDNF）及其高亲和力受体TrkB为中心的信号网络。VNS诱导快速TrkB磷酸化，启动下游细胞内级联反应，如磷脂酶Cγ/蛋白激酶C（PLCγ/PKC）和Ras/丝裂原活化蛋白激酶，直接调节神经元存活、生长和突触重塑。在缺血性卒中模型中，VNS以α7nAChR依赖性方式激活BDNF信号，促进轴突发芽并改善神经功能恢复。

调节脑血流量（CBF）

VNS通过抑制交感神经活动和增强副交感神经张力促进脑血管舒张并增加整体CBF。然而，VNS对CBF的效应并非简单的脑灌注张力性增加。虽然VNS可能不显著改变静息CBF，但与认知活动配对时可剂量依赖性地增强任务诱发CBF反应。这些发现提示VNS可能增强神经血管耦合效率。

维持血脑屏障（BBB）完整性

在脑缺血和创伤性脑损伤动物模型中，VNS已被证明可维持BBB完整性。这些效应由胆碱能抗炎通路介导，涉及降低BBB通透性、抑制基质金属蛋白酶-2/9表达和减轻反应性星形胶质增生。此外，临床前研究表明VNS可能通过促进脑脊液和组织间液交换增强类淋巴系统对代谢废物的清除。

结论

当前证据将VNS定位为一种有前景但仍属实验性的睡眠障碍治疗方法。经皮VNS（taVNS）在慢性失眠中显示出持续长达20周的改善，但由于方法学局限性（特别是破盲），证据质量仍然较低。中枢性嗜睡和不宁腿综合征的初步发现令人鼓舞但有限，需在更大队列中独立验证。值得注意的是，侵入性VNS具有加重阻塞性睡眠呼吸暂停的明确风险，突显了不同方式的安全性差异。虽然临床前数据提示潜在的神经调控机制，但将这些通路与临床睡眠结局直接联系起来的证据仍然缺乏。总之，亟需严格、大规模、假刺激对照的试验来确定明确的疗效和安全性特征。