综述：原发性肝脏血管周上皮样细胞肿瘤：从诊断到治疗

《Life》：Primary Hepatic Perivascular Epithelioid Cell Tumors: From Diagnosis to Treatment

　　

摘要 原发性肝脏血管周上皮样细胞肿瘤（PEComas）是罕见的间叶性肿瘤，同时具有黑色素细胞和平滑肌分化特征。原发性肝脏PEComas对放射科医生、病理科医生和外科医生而言仍是一项具有挑战性的疾病。本综述对关于原发性肝脏PEComas的现有证据进行了最新的、以临床为导向的综合分析，整合了诊断、影像学、组织病理学、分子生物学、预后分层、外科及全身治疗和长期监测方面的最新进展。尽管大多数肝脏PEComas通常表现出缓慢进展的临床病程，但其中一小部分亚群以侵袭性生物学行为为特征，复发、远处转移和疾病相关死亡风险增加。由于PEComas可与其他富血供肝脏病变（如肝细胞癌和血管瘤）相似，基于影像学技术的术前诊断可能非常困难。此外，最终诊断通常通过对手术标本的组织病理学检查作出，该检查报告了平滑肌标志物和黑色素细胞标志物（如HMB-45和Melan-A）的特征性表达。尽管mTOR抑制剂已在晚期PEComas中显示出抗肿瘤活性，但专门支持其在原发性肝脏PEComas中应用的证据仍然有限。原发性肝脏PEComa的预后分层、治疗选择和长期随访仍是重大挑战。需要进一步的多中心研究，以改进风险评估并为这些罕见的原发性肝脏肿瘤的管理制定循证指南。

1. 引言

原发性肝脏血管周上皮样细胞肿瘤（PEComas）是罕见的间叶性肿瘤，其特征是独特的血管周上皮样细胞。这些肿瘤表现出独特的免疫表型，具有黑色素细胞和平滑肌双重分化。PEComa家族包括血管平滑肌脂肪瘤（AML）、淋巴管平滑肌瘤病（LAM）、透明细胞“糖”瘤和未特指的PEComa（PEComa-NOS）。PEComa可发生在多种解剖位置，肝脏是仅次于肾脏的第二常见内脏部位。肝脏PEComa的术前诊断仍具挑战性，因可能模仿其他良恶性肝脏病变。尽管多数PEComa被认为是良性的，但一部分可能表现出恶性行为。本综述采用临床导向的叙述性方法，整合了影像学、组织病理学和分子特征、预后分层、外科治疗、全身治疗、局部区域治疗和长期监测方面的最新进展，特别纳入了新兴的肝脏特异性预后模型，并区分了源自原发性肝脏PEComa的证据与从其他部位PEComa推断的证据。

2. 流行病学与分类

PEComas的真实发病率在很大程度上未知，主要源于病例报告和小型病例系列。文献中已报道约300例肝脏PEComa病例。数据显示明显的女性 predominance，多数患者中年发病，与结节性硬化症（TSC）相关。病理学上，PEComas被归类为肝脏间叶性肿瘤。基于组织病理学特征，PEComas进一步分为良性、恶性和恶性潜能不确定。最广泛使用的风险分层系统是Folpe等人提出的标准，包括肿瘤大小>5 cm、核异型性、核分裂活性、坏死、浸润性生长和血管侵犯。

3. 发病机制与分子生物学

PEComas由血管周上皮样细胞（PECs）组成。黑色素细胞标志物与肌肉标志物共表达，其中HMB-45和Melan-A诊断敏感性最高。TSC1和TSC2肿瘤抑制基因的改变在其发病机制中起重要作用，其机制基于肿瘤抑制基因失活的双打击模型，导致mTORC1信号通路激活。此外，约25%的病例中发现了TFE3基因重排，这是一种涉及转录失调的替代致病机制。

4. 临床表现

多数患者无基础肝病，肿瘤常在常规体检或影像学检查中偶然发现。报告的症状非特异性，包括弥漫性腹痛、不适、恶心、呕吐、发烧。大尺寸PEComa可能引起便秘甚至肠梗阻，且可能破裂需要紧急处理。观察到女性 predominance，提示可能的激素关联。尽管多数PEComa表现良性特征，但远处转移罕见报道，可能成为肿瘤的首发表现。

5. 影像学特征

肝脏PEComas缺乏特异性影像学特征。超声（US）可显示任何类型的回声，多普勒成像常可诊断中央或外周富血供。增强超声（CEUS）通常表现为均匀的动脉期高增强，呈快进慢出（FISO）模式。增强CT（CT）通常表现为低密度肿块，显示肝动脉期（HAP）增强。磁共振成像（MRI）在评估病灶内脂肪方面发挥作用，通常T1WI呈低信号，T2WI呈轻中度高信号，弥散加权成像信号增高，肝胆特异期明显低信号。术前诊断困难，常误诊为肝细胞癌（HCC）、肝细胞腺瘤、局灶性结节性增生（FNH）、血管瘤或转移性疾病，其中与肝细胞腺瘤的鉴别最具挑战性。

6. 组织病理学与免疫组织化学

PEComas由血管周上皮样细胞组成，形态学谱系广泛，可以上皮样细胞、梭形细胞或两者混合为主。肿瘤细胞排列成巢状、小梁状、束状或实性片状，围绕丰富的血管网络。免疫组织化学是诊断核心，肿瘤典型共表达黑色素细胞标志物（特别是HMB-45和Melan-A）和平滑肌标志物（如平滑肌肌动蛋白（SMA）），肝细胞标志物如HepPar-1通常阴性。分子改变提供额外信息，TSC1/TSC2复合体改变导致mTOR通路失调，TFE3重排构成独特的分子亚组。

7. 诊断方法

PEComas的术前诊断极为困难，缺乏特异性影像特征和特异性实验室标志物。甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原19-9（Ca 19-9）和癌胚抗原（CEA）评估可间接辅助诊断，因在PEComas中通常为阴性。¹⁸F-FDG PET/CT常显示恶性病变摄取增高，[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04 PET/CT在特定病例中具有检测优势。活检联合免疫组织化学分析仍是最可靠的诊断方法。Folpe等人提出的预后模型应用最广，但因其源于软组织和妇科PEComas，应用于肝脏PEComa存在争议。最近，Yoo等人分析了132例患者，提出了肝脏特异性风险预测模型，纳入肿瘤大小≥7 cm、浸润性边界、核分裂率>1/10 mm²、坏死、血管侵犯和PEComa-NOS组织学作为不良特征。在系统性综述中，中位随访24个月，复发17例（6%），8例死亡（2.85%）。远处转移部位包括肺、骨、腹膜和肝脏。

8. 原发性肝脏PEComas的治疗策略

治疗决策的主要参数包括肿瘤大小、位置、恶性潜能、可切除性、临床表现和肝外疾病的存在。手术切除（R0切除）是这些肿瘤的首选治疗。对于高度选择性的低风险患者，可考虑保守处理并进行影像学随访。由于术前诊断困难，多数患者接受手术治疗，手术常提供明确的诊断和病理评估。腹腔镜肝切除在特定患者中显示出类似的肿瘤学和围手术期结果。肝移植的证据极为有限，不应视为既定治疗策略。

8.1. 全身治疗

全身治疗证据主要源于其他解剖部位恶性PEComas。mTOR抑制剂是最有效的药物，客观缓解率41%，中位无进展生存期9个月。前瞻性II期AMPECT试验提供了最强证据，纳布-西罗莫司治疗的客观缓解率39%，中位无进展生存期10.6个月，中位总生存期40.8个月，TSC2突变患者缓解率更高。针对原发性肝脏PEComa的mTOR抑制证据有限，有一例新辅助西罗莫司治疗后成功手术切除的报道。目前证据不足以确定最佳药物、治疗持续时间、治疗顺序或新辅助/辅助治疗的常规作用。

8.2. 局部区域和姑息治疗

局部区域治疗（包括射频消融、微波消融、经动脉栓塞和经动脉化疗栓塞）偶用于转移性、复发性或不可切除的肝脏PEComas，旨在提供姑息治疗或作为手术切除的桥接治疗。经动脉栓塞还可减少富血供或大尺寸PEComas切除术中的术中出血。

9. 随访

建议长期监测，因为即使R0切除后生物学行为仍不可预测。目前缺乏明确的随访方案。具有不利病理特征（如肿瘤>5 cm、浸润性生长、上皮样形态、血管侵犯、坏死、显著异型性、核分裂活性增加和高Ki-67指数）的PEComas建议密切监测。随访主要基于影像学，特别是增强CT或MRI，推荐术后初期每年随访，但最佳随访时长仍不明确。

10. 未来展望

诊断和管理的许多挑战依然存在。

10.1. 影像学和影像组学进展

新兴的影像组学和人工智能（AI）影像方法可能通过识别常规放射学评估难以发现的细微特征来提高诊断性能。未来研究应探索基于多参数CT、MRI和CEUS数据的机器学习算法。

10.2. 分子谱分析和精准医学

TSC1/TSC2复合体改变和mTOR信号通路激活是已知的肿瘤发生机制。未来基因组和转录组研究可能识别与恶性转化、复发和治疗反应相关的新生物标志物。

10.3. 建立国际注册中心和协作网络

鉴于疾病罕见性，国际协作对产生足够大且特征明确的队列至关重要。欧洲罕见成人实体癌参考网络（EURACAN）等协作模型为建立国际注册中心提供了框架。

10.4. 优化治疗策略和监测

手术切除是局部疾病的主要治疗手段，但许多问题仍未解答，包括小无症状病灶的积极监测作用、肝移植的最佳指征、微创手术方法的疗效，以及mTOR抑制剂在患者选择、治疗持续时间、耐药机制和新辅助/辅助治疗中的潜在作用。术后监测方案尚无共识。

11. 现有证据的局限性

现有证据受限于疾病罕见性、病例报告和小型回顾性研究为主、患者特征和治疗策略的异质性、可能的发表偏倚，以及从非肝脏部位PEComa推断的证据。新提出的肝脏特异性风险预测模型尚未经过独立外部验证。

12. 结论

原发性肝脏PEComas仍是罕见且诊断具有挑战性的肿瘤，生物学行为异质性。证据基础仍受限于疾病罕见性。未来进展需要国际合作注册中心、标准化数据收集、肝脏特异性预后模型的外部验证以及全身治疗的前瞻性多中心评估。