《Life》：Airway Response to Dual Bronchodilation and Its Association with Inflammatory Markers in Treatment-Na?ve Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Quantitative Computed Tomography Study
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背景/目的：定量计算机断层扫描（computed tomography, CT）可用于表征慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）治疗后的气道反应，但针对初治患者的前瞻性真实世界数据仍然有限，且
背景/目的：定量计算机断层扫描（computed tomography, CT）可用于表征慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）治疗后的气道反应，但针对初治患者的前瞻性真实世界数据仍然有限，且炎性标志物作为结构性气道反应潜在预测因子的作用尚不清楚。方法：研究人员开展了一项前瞻性真实世界研究，纳入初治的中重度COPD患者（n = 47）。在基线及噻托溴铵/奥达特罗（tiotropium/olodaterol, TIO/OLO）治疗12周后（n = 34），评估肺功能及胸部CT。基线时检测血嗜酸性粒细胞计数和高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）。结果：治疗12周后，肺功能显著改善（p < 0.05）。以体表面积归一化的气道管腔面积（airway lumen area normalized to body surface area, Ai/BSA）由10.2 ± 2.6增加至12.2 ± 2.7 mm2/m2，而相对管壁面积（relative wall area, WA%）由58.3%（56.6–61.5）降至55.9%（54.4–57.9）（两者均p < 0.001）。Ai/BSA的改善在上叶与下叶之间无显著差异（p > 0.05）。基线hs-CRP较高与Ai/BSA增幅较小相关（r = ?0.454, p = 0.01）。ΔAi/BSA与所评估的基线变量（包括血嗜酸性粒细胞计数、Ai/BSA、年龄、吸烟史及肺功能指标）之间，以及血嗜酸性粒细胞计数与基线Ai/BSA或WA%之间，均未检测到统计学显著关联（所有p > 0.05）。结论：初始双重支气管扩张剂治疗改善了肺功能及CT衍生的气道测量指标。在该队列中，未检测到血嗜酸性粒细胞计数与气道反应之间存在统计学显著关联，而基线hs-CRP较高与Ai/BSA增幅较小相关。
**论文解读：初治慢性阻塞性肺疾病患者接受双重支气管扩张治疗后气道结构的定量CT评估及其与炎性标志物的关联**
**1. 研究背景与问题**
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一种以持续呼吸道症状和气流受限为特征的复杂肺部疾病，其病理基础包括气道结构改变（如支气管炎和细支气管炎）及肺泡破坏（肺气肿）。尽管肺功能检查是诊断和随访COPD的金标准，但胸部计算机断层扫描（computed tomography, CT）能够客观量化肺功能检查无法反映的气道和肺实质异常，为疾病表型刻画、严重程度评估及治疗反应监测提供了重要影像学手段。定量CT已广泛应用于COPD和严重哮喘的结构表型研究。目前，大部分COPD患者初始治疗推荐使用长效支气管扩张剂，尤其是长效毒蕈碱拮抗剂（long-acting muscarinic antagonist, LAMA）与长效β?受体激动剂（long-acting β?-agonist, LABA）的联合制剂。已有研究证实，LAMA/LABA联合治疗可改善症状、降低急性加重风险、提高肺功能和生活质量，并可通过定量CT观察到气道管腔面积增大及管壁厚度减少。然而，针对初治患者的前瞻性真实世界研究仍然匮乏。对初治患者进行研究，可在排除既往维持治疗干扰的前提下，更直接地评估支气管扩张剂对气道结构的效应。
血嗜酸性粒细胞计数作为COPD嗜酸性气道炎症的生物标志物，已成为预测吸入性治疗（特别是含吸入性糖皮质激素方案）反应的临床工具。然而，关于其与COPD肺部结构和功能指标之间关系的研究结果尚存矛盾。部分研究报告高嗜酸性粒细胞计数患者肺功能更好且支气管壁更薄，另一些研究则显示其伴随更差的肺功能和更严重的气道异常、空气潴留及肺气肿，还有研究未发现明显关联。此外，COPD常伴随全身性炎症，高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）被认为是反映疾病严重程度、急性加重风险和预后不良的潜在生物标志物，但其是否影响定量CT评估的气道对吸入治疗的结构性反应，目前仍不明确。
基于上述研究空白，该研究旨在：第一，评估初治COPD患者接受固定剂量（fixed-dose, FD）噻托溴铵/奥达特罗（tiotropium/olodaterol, TIO/OLO）5/5 μg每日一次（once daily, OD）治疗12周后，不同段支气管及算术平均值的气道管腔面积（以体表面积归一化，Ai/BSA）和相对管壁面积（WA%）的变化；第二，探索基线血嗜酸性粒细胞计数、hs-CRP、Ai/BSA、年龄、吸烟暴露及肺功能参数是否与治疗诱导的气道形态变化存在关联；第三，分析基线血嗜酸性粒细胞计数与CT气道测量指标的相关性。
**2. 研究设计与方法概要**
该研究为一项前瞻性真实世界观察性研究，在立陶宛健康科学大学医院Kauno Klinikos进行。研究对象为2021年9月至2025年10月期间在肺内科门诊筛查的新诊断且未接受过维持治疗的稳定期中重度COPD患者，最终纳入47例。纳入者接受TIO/OLO 5/5 μg FD OD治疗作为常规临床治疗的一部分，并在基线及治疗12周后进行肺功能检查（包括肺活量测定、体描箱和气体弥散）、全血细胞计数、hs-CRP检测及胸部CT扫描。34例患者完成了全部随访。研究方案经Kaunas区域生物医学研究伦理委员会批准，并在ClinicalTrials.gov注册（NCT06072690）。
主要技术方法包括：（1）肺功能检测，依据欧洲呼吸学会和美国胸科学会推荐标准执行；（2）血液检测，在基线和随访时采集全血细胞计数及hs-CRP，血嗜酸性粒细胞计数按<300或≥300 cells/μL进行分组分析；（3）胸部CT扫描，采用Aquilion ONE TSX-301扫描仪，在吸气末和呼气末屏气时采集，层厚1 mm；使用Vitrea工作站的半自动CT呼吸分析软件（版本7.16）测量右侧段支气管RB1、RB4、RB10及左侧段支气管LB1、LB10中三分之一处的Ai和WA%，由肺科医师操作并由放射科专家审核；Ai根据体表面积进行归一化，取五支段支气管的算术平均值用于关联分析；（4）统计学分析，采用SPSS 31.0，根据数据分布使用参数或非参数检验。
**3. 主要研究结果**
**3.1 受试者基线特征**：在47例入组患者中，34例完成随访。完成者与未完成者的基线特征无显著差异。
**3.2 肺功能检测结果的变化**：治疗12周后，第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 s, FEV?）、残气量（residual volume, RV）与肺总量（total lung capacity, TLC）比值及功能残气量（functional residual capacity, FRC）与TLC比值均有显著改善（均p < 0.01），气体弥散功能无明显变化。
**3.3 段支气管测量指标的变化**：所有被评估的段支气管（RB1、RB4、RB10、LB1、LB10）的Ai/BSA均较基线显著增加；除RB10外，其余各支气管的WA%均显著下降。算术平均Ai/BSA的相对增幅为22.2%，WA%的相对降幅中位数为3.9%。上叶（RB1+LB1）与下叶（RB10+LB10）支气管Ai/BSA改善幅度之间无统计学差异（p = 0.966）。ΔAi/BSA与ΔFEV?、ΔRV/TLC或ΔFRC/TLC之间未检测到显著相关性（其中最强者为ΔFRC/TLC，r = ?0.330, p = 0.057）。
**3.4 基线特征与气道管腔面积变化之间的关联分析**：基线hs-CRP水平与ΔAi/BSA呈负中等相关（r = ?0.454, p = 0.01）。在评估的ΔAi/BSA与基线Ai/BSA、年龄、吸烟史、肺功能指标（FEV?、RV或DLCOc）及血嗜酸性粒细胞（<300 vs. ≥300 cells/μL）之间的关联中，未发现统计学显著结果（所有p > 0.05）。
**3.5 基线血嗜酸性粒细胞计数与基线气道测量指标之间的关联分析**：在全部47例患者中，基线血嗜酸性粒细胞计数<300与≥300 cells/μL两组间的平均Ai/BSA（分别为9.7 ± 2.4与10.0 ± 1.9 mm2/m2，均差0.3 mm2/m2，p = 0.715）及WA%（58.5% [IQR 57.9–61.1] vs. 58.1% [IQR 57.1–61.5]，p = 0.552）均无统计学差异。
**4. 讨论与结论**
该研究为首次在初治COPD患者中评估双重支气管扩张剂治疗12周后定量CT气道结构和功能变化的真实世界观察性研究。结果显示，初始LAMA/LABA联合治疗（TIO/OLO）可显著改善肺功能及段支气管的气道形态学指标，且不同肺叶气道反应类似。与既往Hoshino等和Shimizu等的研究相比，本研究的改善幅度与之相符，但未观察到气道形态变化与肺功能变化之间存在显著相关，可能与人群特征、治疗时长、CT分析方法和气道评估范围不同有关。
关于血嗜酸性粒细胞与气道结构的关系，本研究中基线血嗜酸性粒细胞计数与初始气道测量值及治疗诱导的气道改变无显著关联，提示嗜酸性气道炎症可能并非预测吸入性治疗（尤其不含ICS时）解剖学反应的决定性因素。而基线hs-CRP与ΔAi/BSA呈负相关，提示较高的全身性炎症水平可能与较差的气道结构改善有关，可能涉及炎症相关的气道重塑机制。但这一关联的临床和机制意义尚不明确，也未在既往研究中得到直接比较。
该研究存在样本量较小、单组设计，未纳入ICS对照，且气道评估限于5支段支气管等局限性。尽管研究结果总体支持初始双重支气管扩张剂在初治中重度COPD患者中可有效改善肺功能和近端气道结构，并提示全身炎症状态可能影响结构性治疗反应，但仍需更大规模、前瞻性对照研究进一步验证。
**结论**：初治COPD患者接受12周初始双重支气管扩张剂治疗后，肺功能和CT测量的段支气管气道尺寸显著改善，且上叶与下叶反应相似，提示及早启动适当的维持治疗具有重要临床意义。在本队列中，基线血嗜酸性粒细胞计数与基线气道参数及治疗期间气道变化均无统计学显著关联；基线hs-CRP水平较高与Ai/BSA增幅较小相关，但这一发现尚需在更大规模对照研究中证实。
