《Diagnostics》：Artificial Intelligence and Digital Biomarkers for Early Detection and Monitoring of Neurological Disorders: A Narrative Review
摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）和癫痫（epilepsy）等神经系统疾病正成为全球范围内导致残疾和死亡的主要原因，且随着人口老龄化，其患病率预计将迅速上升。这些疾病在出现任何临床症状之前往往已悄然进展数十年，并已发生不可逆的神经元损伤，这使得早期诊断和治疗变得极为困难。症状前期极大地限制了治疗干预的有效性，并降低了疾病修饰干预的可能性。基于临床评估、神经影像学和侵入性生物标志物的传统诊断方法在疾病早期阶段敏感性不足，且对医疗系统而言成本高昂。最新的人工智能（artificial intelligence，AI）技术与机器学习（machine learning，ML）方法，结合从眼动追踪（eye tracking）、面部表情（facial expressions）、语音分析（speech analysis）、运动动力学（motor dynamics）、电生理（electrophysiology）、可穿戴设备（wearable devices）和被动感知（passive sensing）中获取的数字生物标志物，为疾病的早期检测提供了有前景的非侵入性替代方案。然而，大多数已报道的性能指标源自回顾性研究或预先验证的数据集，前瞻性外部验证仍然有限。本叙述性综述综合了当前关于AI驱动的数字生物标志物在神经系统疾病早期检测中的证据，审视了疾病特异性应用、方法论途径及临床实践中的挑战。研究人员强调，临床效用具有任务特异性，并取决于疾病阶段、验证设计、临床终点、成本、工作流程整合以及疾病修饰疗法的可用性。研究人员还指出，此处总结的大部分证据源自回顾性、病例对照或内部验证的数据集，而具有临床意义终点的前瞻性、患者独立性和外部验证仍然有限。所报道的性能指标应被视为概念验证证据，而非已证明的临床就绪性的证据。研究人员强调了有前景的未来方向，包括联邦学习（federated learning）、可解释人工智能（explainable AI）和精准神经病学（precision neurology）方法，同时承认大多数应用仍处于研究阶段，在广泛临床部署之前需要前瞻性验证。
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引言
神经系统疾病如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）及癫痫是全球重大健康问题，是导致残疾和死亡的主要原因之一。这些疾病常在前驱期或初始阶段无症状进展，导致大量神经元损伤，例如PD中黑质多巴胺能神经元丧失30–70%，而后才出现运动或认知症状。这限制了治疗机会并阻碍了疾病修饰治疗。在缺乏治愈性疗法且老龄化人口导致患病率呈指数增长的背景下，早期检测对于及时管理、个性化护理策略及减轻社会经济影响至关重要。
传统诊断方法基于主观临床检查、神经影像学、症状测试及包括DAT-SPECT或脑脊液（CSF）分析在内的生物指标，在疾病早期阶段敏感性差、资源密集，且确诊往往在严重病理改变之后。相比之下，人工智能（AI）和机器学习（ML）范式利用多模态数据实现准确的早期检测。这些范式利用从眼动追踪、语音和声音分析、可穿戴设备、面部表情、脑电图（EEG）和运动动力学等远程感知模态获取的数字生物标志物，并利用多模态数据进行精确、非侵入性的早期识别。近期研究展示了AI驱动的数字生物标志物在多种神经系统疾病中的潜力。例如，基于眼动追踪数据训练的卷积神经网络（CNN）在区分PD方面达到最高0.88的ROC-AUC值。基于语音的自然语言处理（NLP）系统预测轻度认知障碍（MCI）向AD进展的准确率为78.5%，敏感性为81.1%。一种带注意力机制的混合CNN-双向长短期记忆（CNN-BiLSTM）模型利用可穿戴传感器检测PD相关冻结步态（FoG）的AUC达0.91。深度学习方法在基准EEG数据集的癫痫发作检测中取得了高性能。可穿戴AI检测睡眠呼吸暂停（一种前驱相关指标）的合并准确率为0.893。然而，这些性能估计主要源自回顾性或内部验证的数据集，不应被解读为等同于真实世界的临床性能。前瞻性、患者独立、多中心验证仍然有限，因此临床效用应根据预期临床应用和验证设计来解读。
文献计量学方法表明，自2010年代中期以来，AI-神经科学研究急剧增长，多模态融合、深度学习方法以及利用心电图（ECG）、MRI和AI模型针对PD前驱期的应用敏感性最高达84%。这些技术正在将临床范式转变为精准神经病学，最终改善预防、风险分层和临床决策。本叙述性综述概述了AI/ML方法；在AD、PD和癫痫中的性能；整合问题；伦理问题；以及联邦学习和可解释AI等未来方向。系统性综述已揭示了ML方法（包括深度学习）在神经退行性和神经认知疾病中的重要效用，分别确定了12种和18种用于检测痴呆和帕金森病的有效算法。同时，基于Transformer的架构和图神经网络等新兴模型也正被开发为利用EEG检测癫痫的有效工具，能够建模神经信号中复杂的时空关系。本综述为叙述性而非系统性综述，其文献检索和选择方法在第2节中描述。为清晰起见，研究人员将人工智能（AI）定义为构建执行通常需要人类智能任务的系统的广泛领域，机器学习（ML）为AI的主要子集，其中算法从数据中学习模式而非遵循显式规则，深度学习（DL）为ML的专门子集，使用能够直接从原始或最小处理数据中学习分层表示的多层神经网络。这些术语不可互换，并在本综述中精确使用。研究人员将数字生物标志物定义为从数字化获取的行为、生理或基于传感器的信号（例如语音、眼动、步态、EEG或可穿戴传感器输出）中衍生的特征，经客观测量并用作生物学或疾病相关过程的指标。这不同于数字化的传统生物标志物（例如MRI、PET、CSF或基因组测量），研究人员仅在多模态框架中与数字生物标志物结合时讨论这些指标。研究人员还区分并一致使用文献中常被混淆为“早期检测”的六种临床任务：(i) 无症状个体的人群筛查；(ii) 临床确立疾病的诊断分类；(iii) 鉴别诊断；(iv) 预后或转化预测（例如MCI向痴呆或前驱期向显性疾病转化）；(v) 纵向疾病或症状监测；以及(vi) 急性事件预测（例如癫痫发作预测）。在本综述中，研究人员在原始文献允许的情况下明确说明给定研究实际解决的是哪项任务，因为已确立疾病组与健康对照之间的强区分本身并不确立症状前或前驱期筛查的能力。
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方法
本综述为关于AI和数字生物标志物在神经系统疾病早期检测中应用的叙述性综述。综述通过对PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和IEEE Xplore的检索进行，重点关注2015至2025年的出版物，使用“人工智能”、“机器学习”、“深度学习”和“数字生物标志物”等术语，结合疾病术语（“阿尔茨海默病”、“帕金森病”、“癫痫”）和模态术语（“眼动追踪”、“语音分析”、“可穿戴传感器”、“面部表情分析”、“EEG”、“步态分析”）。研究人员纳入了同行评审的研究，以及相关的预印本和会议论文，这些研究报道了基于AI或ML的数字生物标志物在人类受试者中对阿尔茨海默病、帕金森病或癫痫的筛查、诊断、鉴别诊断、预后或纵向监测中的开发或验证，并以英文发表。研究人员排除了仅关注传统神经影像学或液体生物标志物而无数字生物标志物成分的研究、动物研究以及除上述预印本外的非同行评审来源。
本综述聚焦于阿尔茨海默病、帕金森病和癫痫，作为具有最大且方法学上最成熟的数字生物标志物文献的代表性神经系统疾病；研究人员在标题和全文中使用“神经系统疾病”而非“神经退行性疾病”，因为癫痫本身并非神经退行性疾病。
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神经系统疾病的全球负担
神经系统疾病是全球残疾和死亡合并的主要原因。2021年全球疾病负担研究将4.43亿残疾调整生命年（DALYs）归因于神经系统疾病，自1990年以来增加了18%，影响估计34亿人（全球人口的43%）。这一负担预计将随着老龄化、生活方式趋势、污染、气候变化和COVID后遗症而增加。疾病负担落在低收入和中等收入国家。痴呆（AD是最常见病因，估计占60–70%病例）目前估计影响全球约5500万人（WHO，2023），预计到2050年将增至1.39亿。PD是第二大常见的神经退行性疾病，2021年估计影响全球1180万人，预计到2050年将达到约2520万人。这相当于65岁以上人群中约3%，85岁以上人群中高达5%，医疗费用和生产损失带来的经济成本不断上升。癫痫影响全球近5000万人，且癫痫发作在时间、强度或持续时间上仍无法可靠预测。主要神经系统疾病的全球患病率、预计增长和残疾负担总结于表1。
这些疾病伴随大量神经元丧失进展，例如PD黑质中30–70%或多巴胺能神经元丧失50%，这些发生在运动、认知或症状表现出现前数年或数十年，鉴于缺乏治愈性疗法，显著减少了治疗机会。因此，早期诊断对于促进神经保护干预、疾病修饰治疗和个体化治疗至关重要，同时减轻社会经济负担。WHO 2022–2031年癫痫和其他神经系统疾病跨部门全球行动计划强调了这一需求，该计划优先考虑脑健康和全球合作。
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人工智能和机器学习在诊断中的作用
AI和ML范式在架构、模态和疾病阶段方面的诊断价值存在显著差异。在低数据量情况下，传统支持向量机（SVM）和梯度提升集成方法相比监督深度学习具有优势。在高数据量情况下，当训练数据超过约500个标注病例时，它们在临床风险评分的校准方面表现更优。重要的是，早期或中间融合方案（MRI、PET和CSF，或多模态可穿戴融合[加速度计、陀螺仪、心脏信号]）在AD分类方面始终比单模态分析（步态、CSF或PET）带来更大的AUC增益（前者为8–12%，后者应用于PD患者时为0.07–0.14%）。这一性能差距表明融合设计和架构选择实质性影响判别性能；然而，转化可行性最终取决于模态可用性、成本、侵入性、缺失数据鲁棒性和临床工作流程约束之间的相互作用，而非仅取决于架构。与传统诊断相比，传统诊断受限于主观性和有限的症状前敏感性，深度学习架构（如CNN和循环神经网络（RNN））能够自动识别模式，性能更优。基于眼动追踪数据的CNN对PD提供最高0.88的ROC-AUC；基于语音的NLP模型能够以78.5%的准确率和81.1%的敏感性预测MCI向AD的进展。EEG上的ML推进了癫痫发作预测。2025年一项对23项实时EEG癫痫发作预测研究的系统综述报告，深度学习峰值准确率为99.01%，敏感性为99.81%。ECG-AI模型对前驱期PD达到84%的敏感性。
根据文献计量趋势，自2010年代以来AI在神经科学研究中呈指数增长，涵盖监督和无监督学习、认知表型分型的粒度计算以及风险分层的预测学习。这一转变支持精准神经病学，促进预后准确性、临床医生决策支持以及在资源受限环境中具有隐私保护技术的可扩展筛查。此外，结合基因组学、临床影像和电子健康记录（EHR）数据的多模态AI模型正在为神经系统疾病管理创造真正个性化的方案。
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治疗窗口和疾病修饰策略
在大量神经元丧失或发生不可逆病理改变之前检测神经退行性疾病早期阶段的能力，对于及时使用可能减缓、阻止或预防疾病进展的疾病修饰干预至关重要。分子生物标志物（如神经丝轻链）以及外泌体tau和α-突触核蛋白等高科技液体活检模式，在非侵入性诊断方法中发挥基础作用，并显示出在临床呈现之前（即明显临床症状出现之前）早期诊断疾病的未来机会。然而，尽管有这些技术进步，当前标准诊断方法（如PET成像和腰椎穿刺）仍然具有侵入性、昂贵且资源密集，限制了其更广泛使用，尤其对于早期疾病筛查。
5.1. AI驱动的数字生物标志物
基于ML算法的AI数字生物标志物应用于从可穿戴设备、传感器、语音、眼动追踪设备、步态检测器和EEG收集的数据，提供对AD、PD和癫痫等神经退行性疾病的非侵入性、客观、症状前检测，从而克服传统诊断的局限性。高频表型和多模态AI方法正被证明对神经系统疾病的早期检测非常有效。诸如BIOCARD数据上的粒度计算规则、基于CNN的眼动追踪（ROC-AUC 0.88）和NLP处理工具（准确率78.5%，敏感性81.1%）等技术实现了高敏感性和特异性的早期检测。类似地，多模态AI融合在前驱期帕金森综合征中表现出高性能，ECG模型达到84%敏感性，神经黑色素图像达到95%特异性，加速度测量优于遗传或生活方式数据。使用可穿戴和步态数据的深度学习模型（如CNN和RNN）能够从异构来源自动提取特征，对PD的准确率超过90%。数字表型分析在这一范式转变中促进了可扩展筛查、个性化干预和临床试验人群的富集。AI驱动的数字生物标志物的主要类别、相关数据特征和代表性神经应用概述于表2。代表性AI驱动的数字生物标志物研究根据其预期临床应用、疾病阶段、数字生物标志物模态、验证策略和报告的诊断性能呈现。由于纳入的研究在患者人群、数据集、参考标准、验证方法和预期临床用途方面差异显著，跨研究直接比较报告的性能指标应谨慎解读。在原始研究未一致报告队列规模、外部验证或比较模型的情况下，这些字段相应注明并总结于表3。
5.1.1. 眼动特征和眼动追踪
源自眼动追踪技术的眼动特征为PD和AD等神经退行性疾病提供非侵入性数字生物标志物。眼动追踪方法可以检测扫视、平滑追踪、注视、瞳孔行为、眨眼和注视模式中的细微异常，为早期疾病检测和表征提供潜在有用的数字测量。这些细微异常可以使用基于视频的眼动追踪系统和其他技术辅助方法检测，支持前驱期和早期疾病状态的机器学习分类。在PD中，在前/反向扫视任务期间对扫视、瞳孔大小和眨眼频率的视频监测具有83%敏感性、78%特异性和0.88的ROC-AUC。结合快速眼动测量和其他临床/生物学特征的数据驱动分析已显示出早期PD检测的有前景性能，报告准确率为96%，敏感性为97%，特异性为95%。使用基于红外眼动描记术训练的CNN，注视和扫视测量以81%准确率区分神经退行性疾病。AD和MCI中的眼动追踪视觉推理任务对区分组间差异具有显著意义，如使用线性混合模型所示。低成本且可远程部署的数字技术的日益普及可能促进可及筛查方法的发展；然而，在眼动追踪生物标志物可常规纳入临床实践之前，需要在更大、临床特征明确的队列中进行进一步验证。
5.1.2. 语音和声音分析
基于远程录音、智能手机应用和神经心理学访谈的语音和声音分析可检测神经退行性疾病，涉及韵律、发声、言语流畅性、节奏、词汇使用、语言模式以及发声困难或构音障碍的声学特征的早期破坏。这些不明显的异常可以通过使用NLP、语言模型、CNN或SVM的自动转录和处理来识别，实现基于机器学习的疾病前驱期和早期预测。这些方法通常比传统测量更有效。在AD中，基于Framingham心脏研究转录本训练的Transformer语言模型可预测6年内MCI向AD的进展（准确率78.5%，敏感性81.1%）。通过将基于语音的文本特征与人口统计数据结合，该模型实现了认知障碍的远程筛查。在PD中，对孤立性REM睡眠行为障碍（iRBD）患者的AI语音样本分析识别出高水平韵律、停顿和节奏特征，男性和女性的平衡准确率分别为89%和70%，在前驱期iRBD中为63–70%。CNN模型在10秒片段上准确率为90.45%。这些工具可用于纵向监测，以在不同队列中扩展成本效益高的症状前检测。SHAP值与语音生物标志物的结合也已被证明在早期PD检测中实现高准确率（91.11%）和召回率（92.50%），提供声学特征的临床可解释性。
5.1.3. 面部表情和运动动力学
源自视频记录、智能手机应用、网络摄像头和远程测试的面部表情和运动动力学识别出面具脸（hypomimia）、面部运动迟缓、动作单元、情绪表达性、扫视运动和整体面部活动性中的早期破坏，从而为PD等神经退行性疾病提供非侵入性数字生物标志物。这些细微异常可通过自动化系统（如使用面部动作编码系统（FACS）量化动作单元存在和强度的OpenFace）检测，允许基于ML的前驱期和早期阶段检测。这些系统比传统临床评分系统（如用于测量面部表情的MDS-UPDRS项目3.2）更准确。在PD中，面具脸得到情绪表达视频片段（如快乐、厌恶和愤怒）的支持，显示患者的运动范围远低于对照组。深度学习模型在掩蔽面部检测中实现85%准确率，统计形状模型捕捉症状的日常变化。
其他运动动力学（如步态和姿势）也可进行分析以增加诊断潜力。例如，智能手机加速度计记录和陀螺仪可以使用AI以高精度评估PD中的运动迟缓和步态障碍，为传统临床测量提供更敏感且更易获得的辅助手段。此外，使用可穿戴加速度计数据的研究表明，前驱期PD可在临床诊断前数年被检测到。该方法在识别高风险个体方面比遗传和生活方式模型更准确、敏感和特异。基于可穿戴传感器的步态分析已显示步态生物标志物（AUC 0.7–0.9）能够区分PD亚型与健康对照，并纵向测量疾病严重程度。PADS智能手表数据已被验证用于从各种鉴别诊断中分类PD，进一步支持多传感器可穿戴技术的临床前景。重要的是，这些远程解决方案成本低，可实现症状前筛查以及跨队列的纵向跟踪。
5.2. 认知和行为数字表型分析
基于网络认知测试、移动应用、智能手机交互、神经心理学测试和日常生活技术的认知和行为数字表型分析能够识别记忆、执行功能、反应时间、日常规律和认知运动独立性方面的早期损伤。这些特征作为AD和PD等神经退行性疾病的非侵入性数字生物标志物。使用粒度计算规则、多粒度AI模型、粗糙集规则和ML分类器应用于BIOCARD等数据集，可以检测到细微异常，允许早期分类痴呆前、MCI和前驱期阶段，通常揭示传统神经心理学测试无法显示的损伤。
区分临床定义的MCI与生物学定义的AD非常重要。MCI是一种异质性综合征，可能由AD以及血管性、路易体、额颞叶或其他神经系统疾病引起。因此，识别MCI或预测MCI向痴呆进展的数字生物标志物不应自动被解释为检测潜在的AD病理。相反，AI驱动的数字生物标志物最适当地被视为补充工具，可能识别需要使用血浆生物标志物（例如p-tau217、GFAP、NfL）、脑脊液生物标志物或淀粉样蛋白PET成像进行确认性生物学评估的个体。
在AD中，应用于BIOCARD认知数据的粒度计算规则预测正常受试者的痴呆前阶段。使用临床痴呆评定量表（CDR）盒总和的粗糙集规则检测早期变化。基于网络的测试（cCOG）采用词表回忆、反应任务和连线任务，对MCI实现ROC-AUC 0.71–0.84，对痴呆实现0.86–0.94。Altoida应用在预测MCI向痴呆转化方面显示AUC为0.92。在PD中，智能粒度计算显示独立于运动症状的认知变化，包括药物关闭/开启状态之间的差异。
低成本远程平台如Altoida和SASG支持跨队列的可扩展症状前筛查、个性化监测和临床试验富集。这些方法特别易于与计算机视觉AI模型和语音分析结合，后者在基于被动数据（包括面部表情、运动和语音特征）预测认知功能方面已被证明高度具有诊断性。这种多模态整合允许开发通用数字表型，表明神经退行性疾病进展的多因素性质。重要的是，源自这些数据的预测模型可以使用生活方式因素或APOE状态的非侵入性测量，在临床发作前很久识别淀粉样蛋白沉积高风险个体，从而减少对神经影像学或血液生物标志物的依赖。
5.3. 可穿戴设备和智能手机的被动感知
智能手机、可穿戴设备和智能家居系统允许连续、不引人注目地收集生理、行为和活动模式数据，以帮助识别早期神经变化的细微数字生物标志物。这一实时流包括步态参数、睡眠模式、心率变异性和社交互动，提供详细概况以进行纵向监测和早期疾病识别。例如，数字生物标志物应用产生关于认知和运动处理、语音特征和微错误的高分辨率数据，可用于建模疾病进展和准确预测转化事件。通过将这些被动感知模态与多模态AI策略结合，诊断敏感性和特异性将得到提高，特别是在神经退行性疾病的临床前阶段。移动应用如DailyCog捕获用户输入的数据和响应时间，提供关于PD和痴呆等疾病的信息。最先进的AI模型分析智能手机录音的语音特征，在预测声学特征与脑脊液淀粉样蛋白状态（早期AD的关键生物标志物）之间的相关性方面显示75%准确率和0.79的AUC。这些多维方法对患者认知、功能性和活动性的评估比传统临床评估更有效，并增强神经退行性疾病初始阶段的诊断，如图1所示。
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方法学演进、批判性综合和开放研究问题
6.1. 神经诊断中AI的四代发展
6.1.1. 第一代（2005–2013）：手工生物标志物工程
手工生物标志物工程方法，如Hjorth复杂度参数、频谱带功率、分形维数和MFCC系数，从EEG、语音和步态信号中提取，随后使用SVM或线性判别分析进行分类。在用于训练的同一记录系统上测试时，可实现敏感性（70–80%），但跨站点验证显示脆弱性。相同特征集应用于不同EEG放大器或房间声学环境时损失12–20个百分点的准确率。这一上限定义了核心教训：领域特定特征工程编码了依赖硬件的假设，无法在异构采集环境中泛化。
6.1.2. 第二代（2013–2018）：卷积表示学习
对原始EEG、MRI或频谱图的1D和2D CNN的分层空间特征学习在相同扫描仪内跨受试者迁移方面效果良好，在CHB-MIT癫痫语料库上相比手工基线F1分数提高5–8%。对于AD分期，在ADNI结构MRI上训练的3D CNN在预测MCI向AD进展率方面实现AUC 0.87–0.92，显著高于体积基线。教训是深度特征学习不仅节省了工程努力，还提高了4–10%的性能。然而，每个临床队列不平衡（健康与病例比4:1），且ADNI各站点扫描仪不同。每个缺失的纵向时间点都损害性能，突显了精心策划的基准与真实临床数据之间的差异。
单模态结果对后续文献中使用的多模态融合范式具有未被充分认识的启示。人们曾假设AD分期需要将结构MRI与其他补充测量（如PET淀粉样蛋白负荷、CSF生物标志物或神经心理学评分）整合。然而，仅使用结构MRI的3D CNN获得的0.87–0.92 AUC分数已接近多模态融合预期提高的上限。一项研究直接量化了这一点，报告完整多模态融合模型与强3D MRI仅基线相比，AUC边际增益仅为3.4%。增益是真实的但狭窄，必须与多模态采集的实际成本权衡。PET成像在大多数记忆门诊不可用。CSF采集具有侵入性，推理时任何单一模态缺失都需要插补策略，而插补策略本身引入方差。
6.1.3. 第三代（2018–2023）：注意力、时间建模和图表示
双向LSTM和时间CNN被证明可以建模跨多分钟EEG记录的关系以更好地预测癫痫发作，LSTM模型在受控10折交叉验证中达到最高99.01%敏感性。图卷积网络将脑连接性重构为可学习的拓扑结构。边编码EEG通道之间的相位锁定值或格兰杰因果性。谱GCN在Temple大学医院语料库上比通道独立CNN的F1分数高8–11%。Transformer自注意力进一步泛化了这一点，捕捉非局部时间依赖性而无需循环限制。教训是对大脑图结构的归纳偏置导致更好的性能。然而，有趣的是，GNN结果对所使用的功能连接性度量非常敏感（PLV；当替换为相干性时，分类准确率变化高达7%）。这引入了隐式方法学偏差，阻止了元分析比较的可能性。近期综述记录了该范式的进展和剩余差距，提供了当前EEG解码基础模型空间的映射，强调跨导联排列和病理的泛化是核心开放挑战，并评估了扩展EEG解码时领域信息架构先验的必要性。
虽然第三代确立了深度学习作为从复杂神经数据自动特征学习的主导范式，但大规模预训练模型和基础模型架构的最新进展已开始重新定义AI应用，超越传统的任务特定深度学习。这些新兴发展构成了下文讨论的第四代AI的基础。
6.1.4. 第四代（2023至今）：基础模型和少样本临床泛化
在大型未标注语料库上的自监督预训练，包括数千次结构MRI扫描、数小时多通道EEG记录和数百万临床笔记，已开始使少样本任务适应成为可能。BrainBERT风格的颅内EEG掩码自编码实现了癫痫分类的少样本适应。在MRI报告对上微调的视觉语言模型在低资源环境中实现了零样本神经解剖学分析。NeuroMoE混合专家框架通过专门专家网络动态路由多模态输入以进行多类神经系统疾病分类。
这些发展需要仔细考虑预训练数据的规模，特别是对于基于EEG的模型。虽然BrainBERT风格方法在数百小时的颅内记录上运行，但当前自监督EEG表示学习的前沿已扩大了数个数量级：最先进的基于Transformer的基础模型现在在来自多个机构和记录范式的数万小时异构EEG数据上进行预训练。大型、多样化预训练数据集的日益可用性可能提高基础模型的鲁棒性和泛化性；然而，在将这些方法转化为常规临床实践之前，需要进一步的多中心验证。
然而，目前没有在具有临床终点的前瞻性随机试验中验证的神经病学基础模型。此外，将管理自适应AI系统的监管框架在FDA或EMA管辖范围内均未明确定义。尽管有这些进展，基础模型在神经病学中仍主要处于研究阶段。在将这些模型视为常规临床实施之前，前瞻性多中心验证、标准化报告、监管评估和临床意义患者结局的证明仍然是必要的。
6.2. 跨模态和疾病的批判性比较性能分析
对2018–2024年发表的47项AD分类深度学习研究的系统综述显示持续上升趋势。ADNI队列（n = 1000–2000）的单站点训练报告AUC > 0.90，而在NACC、OASIS-3和UK Biobank上的独立测试产生0.78–0.85。8–18%的下降可归因于扫描仪制造商差异（1.5 T与3 T场强使皮层厚度偏移4–6%）、人口统计学不匹配（ADNI人群主要为白人、受过教育且来自北美）以及采集协议差异。这一差距无法通过数据增强或丢弃正则化解决；未来多站点研究设计是所需验证的主要标准。EEG癫痫检测的另一个平行问题是，使用CHB-MIT或Bonn数据集报告的99%准确率基于留一段交叉验证，这引入了时间自相关。使用患者独立数据获得的交叉验证显示准确率范围为78–88%，更接近临床可用性。
性能上限是模态特定的而非架构特定的。对于PD，可穿戴加速度测量在重测信度方面优于临床评分量表，ICC为0.91，而临床量表为0.74。然而，其前驱期敏感性值较低，为64–72%，而基于UK Biobank训练的ECG AI模型为84%，该模型能够提前7年识别运动前PD。在癫痫方面，头皮EEG上的深度学习在受控环境中获得高于95%的发作检测敏感性，而动态部署由于运动伪影或其他来源导致每小时2–5次假阳性率。这使得侧边警报不切实际，除非增加额外的后处理阶段。语音NLP为MCI提供6年预测范围，准确率78.5%。然而，其敏感性较低，为81.1%（意味着19%的转化者被遗漏），因此适合人群筛查而非临床指导。这种模态性能格局突显了多目标优化方法的需求，其中设备部署不仅仅是提高指标准确率，而是涉及平衡敏感性、特异性、成本、侵入性和可扩展性。
6.3. 未解决的技术和临床研究问题
6.3.1. 开放问题1——前瞻性数字生物标志物验证
大多数已发表的AI生物标志物研究是回顾性数据的便利队列，突显了在临床代表性人群中进行前瞻性验证的需求。前瞻性验证需要预先指定的主要终点、标准化生物标志物采集、适当的亚组分析和临床意义的纵向结局，以建立数字生物标志物的临床有效性和效用。对于前驱期AD，涉及生物标志物定义的高风险人群和临床意义认知结局的纵向研究可为AI衍生数字生物标志物的临床效用提供更强证据。前驱期AD和PD临床试验的方法学考虑进一步强调了适当试验设计和结局选择的重要性。
对于前驱期PD，纳入可穿戴和远程测量的纵向数字生物标志物研究可为疾病表征和监测提供补充信息。数字生物标志物越来越多地被研究用于PD的精准诊断和纵向监测，而临床试验知情框架强调在转化为常规临床实践之前进行严格评估的重要性。跨AI神经应用的Methodological研究进一步证明了在解释诊断准确性时严格模型开发、特征选择、性能评估和独立评估的重要性。这些方法学考虑在评估AI衍生生物标志物时相关，因为单一数据集中的高性能不一定确立泛化性或临床效用。
AI生物标志物的临床转化还需要考虑数字测量开发、临床意义变化、实施和监管要求。因此，回顾性诊断性能本身不应被解释为临床效用或常规临床实施就绪性的充分证据。相反，在代表性人群中的前瞻性评估、标准化结局评估和临床意义益处的证明是证据开发路径的重要组成部分。
一个密切相关且经常未充分报告的验证问题是数据集被分割为训练集和测试集的粒度。本综述讨论的许多研究源自每个参与者的多个重叠窗口、试验或记录片段（例如连续步态周期、语音话语或EEG时期）。如果个体片段被随机分配到训练集和测试集之间，当同一参与者的数据存在于两个集合中时，模型可能学习到受试者特定的生理、行为和记录特征，导致信息泄漏和泛化性能估计膨胀。相比之下，参与者级别或受试者独立的分割将所有来自给定参与者的观察限制在训练集或测试集之一，提供对模型泛化性的更严格评估。因此，来自未明确报告参与者独立数据分割的研究的性能估计应谨慎解读，特别是在跨异构数据集和研究进行比较时。研究人员在此标记为适用于表2和表3的方法学注意事项，并建议读者对未明确报告患者独立（受试者级别）分割的研究的性能数字格外谨慎。
6.3.2. 开放问题2——人口统计学泛化性和算法公平性
对62项EEG-AI研究的系统分析发现，不到12%报告参与者种族，不到5%按年龄、性别或教育程度进行亚组准确性分析。这在临床上具有后果性。EEG频谱功率随年龄和性别变化，语音生物标志物因母语而异，步态参数随身高和肌肉骨骼合并症变化。未经人口统计学分层训练的模型在亚组间产生15–25%的差异性诊断错误率，系统性地将获取差异编码到AI管道中。解决方案要求强制性的分类性能报告（类似于FDA针对AI/ML医疗器械软件的行动计划）以及在前瞻性训练队列中刻意纳入代表性不足的群体。
6.3.3. 开放问题3——从现象学到机制生物标志物
现有数字生物标志物检测与疾病阶段相关的可观察行为偏差，但无法在个体水平区分淀粉样蛋白驱动的认知衰退与血管或TDP-43病理。将数字表型分析与血浆生物标志物（p-tau217、NfL、GFAP）整合到统一的多模态AI框架中将把现象学信号锚定到机制假设。这在技术上具有挑战性：血浆标志物和数字评估在不同时间尺度上运行（周对秒），具有不兼容的噪声结构，并且在联合建模前需要单独预处理。处理异步、异构时间序列数据而无需同时测量的架构代表一个活跃的未解决研究问题。
6.3.4. 开放问题4——人机协作和临床部署科学
转化瓶颈不仅仅是算法性能；还涉及工作流程整合和临床医生行为改变。AI诊断工具在临床环境中的前瞻性部署研究一致发现医生覆盖率超过70%，假阳性导致的警报疲劳，以及应用于未选择的病房人群而非精心策划的研究队列时性能下降。AI神经病学文献缺乏等同于放射学AI阅读器研究或手术机器人结构化可用性协议的框架。经过验证的人机协作模型——指定对AI输出采取行动、订购确认测试或覆盖推荐的预定阈值——是安全真实世界部署的先决条件，在当前研究计划中仍未得到充分解决。
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用于数字生物标志物提取和分析的机器学习方法
最先进的机器学习模型，包括监督、无监督和深度学习模型，是基于多模态数据产生可操作临床数字生物标志物的核心。这些技术可包括各种架构，如用于监督分类的SVM、随机森林和梯度提升树；用于无监督模式发现的聚类和降维；以及应用于神经影像学、电生理学、语音评估、步态检测器和可穿戴设备的时空数据的深度学习（CNN或RNN）。此外，纵向建模和真实世界证据的使用使得在自然环境中进行连续监测和个体化风险评估成为可能。在AD、PD和癫痫的医疗条件下，AI系统已展示出强大的诊断和预后性能，在有限条件下通常匹配或超过传统测试；然而，研究间性能存在差异。
基于EEG的深度学习领域已从浅层CNN特征提取器发展为架构复杂的管道，具有可直接测量的性能改进。时间卷积网络（TCN）在CHB-MIT基准上相比手工特征管道在癫痫发作检测敏感性方面提供6–9%的改进，CNN和LSTM的组合（CNN-BiLSTM）结合了局部波形形态和长程时间依赖性的优势，在BONN癫痫数据集上实现97.8%/98.3%的发作检测敏感性/特异性。此外，电极级注意力机制进一步增强电极特定区分，与全局池化架构相比将FP率降低高达34%。最重要的是，跨数据集泛化仍不完整：在成人头皮EEG上训练的模型在儿科颅内EEG中准确率下降12–23%，突显了领域自适应预训练策略的需求。Transformer架构已超越NLP领域，进入神经影像学分析。将视觉Transformer应用于3D结构MRI数据，AD分类获得0.92–0.95的AUC，注意力图的空间可解释性以局部海马和内嗅皮层萎缩的形式呈现，而无需先验解剖知识。用于配对MRI-PET输入的双流编码器跨模态Transformer在多类AD分期中相比晚期融合基线方法改进4.3%，并在30%缺失模态场景中表现良好。NeuroMoE混合专家框架实现模态特定路由，使Transformer专家能够在EEG、MRI以及临床特征上专门化，而不会相比密集多任务网络显著增加参数，实现40%参数减少。此外，图神经网络（GNN）为建模大脑拓扑提供原则性解决方案。基于EEG功能连接性矩阵的动态图卷积网络（dGCNs）能够建模通道独立模型无法捕捉的癫痫发作传播动力学，在Temple大学医院EEG语料库上F1分数增益为8–11%。用于fMRI连接组的Brain GNN引入可解释节点选择机制，识别与疾病相关的大脑区域，同时提供改进性能和临床可解释性。这些时空建模技术通过建模简单方法无法建模的复杂神经动力学，显著扩展了AI可用的临床神经工具范围。
此外，大型神经影像学数据语料库作为预训练迁移学习模型的基础，以提高下游诊断性能。Brain BERT风格的EEG信号掩码自编码预训练将癫痫分类器对标注数据集的需求减少60%，并允许仅使用200个标注时期进行有效微调。这一范式在关于罕见疾病亚型信息很少时特别有效。使用独立队列的外部验证显示，已发表的单站点准确率估计相比多站点复制结果系统性地过度乐观8–18%。这突显了前瞻性验证协议、预注册分析计划和多样性分层性能报告的需求。除了源自各种数据源（可穿戴设备、智能手机、影像等）的多样性外，数据质量问题、标注错误以及非均匀或缺失的预处理管道是必须克服的挑战，以确保训练模型的鲁棒性。然而，模型性能在跨不同人口统计学、扫描仪协议或种族群体中的降低已导致对联邦学习、领域适应和多中心数据集工作的需求，以提高泛化性。转化的主要障碍是工作流程整合、采用阻力和监管不确定性，这因偏见风险、医疗获取差异和临时实施系统而加剧，需要全面的数据策划、可解释设计和定制实施结构。这些框架有助于弥合研究发现的潜力与其在各种临床环境中的可能应用之间的差距，以提供平等机会并成功实施AI驱动的诊断工具。事实上，使用多模态整合各种数据流（如神经影像学、生理和行为数据）始终优于单模态算法，其中深度学习更擅长模式识别，而传统机器学习提供更可理解的模型。基因组学、影像和EHR数据特别适合多模态AI框架，对精准神经病学具有巨大前景。基于蛋白质组学的多组学整合
