慢性阻塞性肺疾病合并贫血中空气污染相关细胞内金属、免疫基因表达与红细胞指标

《International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》：Air Pollution-Associated Intracellular Metals, Immune Gene Expression, and Erythrocyte Indices in COPD with Anemia

　　

背景：贫血在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中常见，可能受空气污染相关金属蓄积影响。然而，空气污染、细胞内金属、免疫基因表达与红细胞改变之间的生物学联系尚不清楚。方法：研究人员在六十一例COPD患者与十名健康对照中检验了空气污染物、细胞内金属、基因表达和红细胞指标之间的关联。年度暴露于空气动力学直径≤10 μm的颗粒物（PM10）、≤2.5 μm的颗粒物（PM2.5）、二氧化氮（NO2）和氮氧化物（NOx）采用土地利用回归估算。金属经电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）和单细胞ICP-MS定量。外周血单核细胞（PBMCs）基因表达经RNA测序分析。结果：在COPD中，PM2.5与较高红细胞（RBC）计数（β = 0.0314×106 cells/μL；95%置信区间（CI）：0.0066~0.0561）和ln(红细胞分布宽度)（β = 0.0051；95% CI：0.0003~0.0098）相关。PM2.5还与PBMCs中较高ln(铬（Cr）)（β = 0.0632；95% CI：0.0124~0.1139）、RBCs中较高ln(锌（Zn）)（β = 0.1338；95% CI：0.0388~0.2288）和ln(镉（Cd）)（β = 0.1297；95% CI：0.0125~0.2469）相关。RBC Cr、Cd、铅和钒与血红蛋白、血细胞比容和平均红细胞体积呈正相关。在PBMCs中，Cr、Cd、Zn和单细胞铁与ALPL、CXCR1和PI3表达相关。贫血性COPD患者显示IFI27和TRAV38-1上调，DEFA1、PI3、CXCR1和ALPL下调。结论：细胞内金属，尤其是Cr和Cd，与COPD中免疫相关基因表达谱和贫血相关红细胞指标相关。这些发现提示空气污染暴露、细胞内金属负荷、免疫失调和血液学改变之间存在潜在的生物学关联。

研究背景方面，贫血在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中发生率约7.5%至34%，与全身炎症、铁缺乏及预后恶化有关。已知空气污染暴露与贫血风险升高相关，细颗粒物（PM_2.5）可携带铬（Cr）、镉（Cd）、铅（Pb）、锌（Zn）、铁（Fe）等金属进入循环并在外周血单核细胞（PBMCs）和红细胞（RBCs）内蓄积，但空气污染—细胞内金属—免疫基因表达—红细胞指标这一链条在COPD合并贫血中的生物学关联此前未明。研究人员据此在具临床表型的COPD队列中开展关联研究，旨在揭示环境暴露、细胞内金属负荷、免疫失调与贫血相关红细胞改变之间的潜在联系，论文发表于《International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》。

主要关键技术方法概括：研究纳入2021年12月至2024年1月于台北医学大学双和医院招募的61例COPD患者（支扩后FEV₁/FVC<70%，年龄40–90岁）与10名无肺病史健康对照；年度PM₁₀、PM_2.5、NO₂、NOx浓度经土地利用回归（LUR）结合监测站数据与地理信息估算；全血经Ficoll密度梯度分离血浆、RBCs与PBMCs；红细胞指标由Sysmex XE-5000自动血液分析仪获取；PBMCs行RNA测序（Illumina NovaSeq 6000，TPM归一化，DESeq2做贫血/非贫血差异分析）；RBC与PBMC内12种金属经ICP-MS定量，单细胞铁（sc-Fe）经单细胞ICP-MS测定；统计采用多变量线性回归，协变量含年龄、性别、BMI、吸烟与COPD严重度，探索性转录组未以FDR为主筛标准。

研究结果部分，按原文小标题简述如下。

Characteristics of Study Subjects：COPD组平均年龄70.4±7.7岁，男性占93.4%，吸烟比例高，GOLD分期Ⅰ–Ⅳ均有分布，贫血患病率14.8%（9/61）；组间描述性比较见COPD患者PBMC中铁、铅偏高而锌、砷偏低，RBC中钒、锰偏高，且COPD组年度PM均值更高，但主分析在COPD队列内完成。

Associations Between Air Pollution and Anemia-Related Indices：年度PM_2.5每升1 μg/m³，RBC计数增0.0314×10⁶ cells/μL、ln(RDW-CV)增0.0051；PM₁₀与PM_2.5均与PBMC及RBC内Zn升高相关，PM_2.5另与PBMC内Cr及RBC内Cd升高相关。

Associations Between Metals and Gene Expression：PBMC内Cr、Zn、Cd、sc-Fe与ALPL、CXCR1、PI3表达正相关；Cr负向关联MTND2P28；Cu、Se负向关联ALPL、CXCR1而正向关联ENSG00000285534；Cd正向ALPL/CXCR1/PI3且负向ENSG00000285534；V负向SLC12A1。贫血性COPD中IFI27、TRAV38-1上调，DEFA1、PI3、CXCR1、ALPL等下调。

Associations Between Metals and Erythrocyte Indices：RBC内V、Cr、Cd、Pb与血红蛋白（HGB）、血细胞比容（Hct）正相关；Cd、As与平均红细胞体积（MCV）正相关；Ni与Hct正相关。

Associations Between Candidate Gene Expression and Erythrocyte Indices：IFI27表达与RBC计数、HGB、Hct负相关；ALPL与ln(MCV)、ln(MCH)、MCHC负相关；CXCR1与ln(MCH)负相关；MTCO3P12与ln(RDW-CV)负相关。

讨论部分总结：研究人员指出PM_2.5暴露主要关联红细胞异质性（RDW-CV）与细胞内金属蓄积，而非直接改变HGB/Hct/MCV，提示其为早期或间接血液学改变；细胞内Cr、Cd虽与HGB/Hct呈正向关联，但不应解读为有益造血，可能反映暴露情境依赖的代偿或复杂毒性效应。PBMC中Cr/Cd关联ALPL/CXCR1/PI3等免疫炎症基因，串联起“PM_2.5→细胞内金属→免疫转录改变→贫血相关红细胞指标”的假设链；贫血亚组IFI27上调提示Ⅰ型干扰素信号参与，ALPL/PI3/CXCR1下调呼应炎症性贫血的铁限制与中性粒细胞趋化受损机制。作者明示局限：贫血亚组仅9例、健康对照人口学不匹配、缺贫血分型标志物（血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度、CRP、B₁₂、叶酸、hepcidin）、未采室内/职业暴露、转录组未做qPCR验证与FDR主筛，故全部结论属探索性与假设生成性质。

结论部分翻译：本研究明确了COPD中空气污染暴露、细胞内金属蓄积、免疫相关基因表达与红细胞指标间的关联。PM_2.5暴露与特定细胞内金属（尤其Cr和Cd）相关，而这些金属又与ALPL、CXCR1、PI3等免疫相关基因及HGB、Hct、MCV等贫血相关红细胞指标有关。这些发现提示环境暴露、细胞内金属负荷、免疫失调与COPD血液学改变间存在潜在生物学关联。总体而言，本研究提供了假设生成的证据，支持细胞内金属蓄积与免疫转录改变在理解COPD贫血相关改变中的相关性。