集成计算研究优先筛选类药对黄酮作为候选 SARS-CoV-2 主蛋白酶抑制剂

《Current Issues in Molecular Biology》：Integrated Computational Study Prioritizes Drug-like Para-Flavonoids as Candidate SARS-CoV-2 Mpro Inhibitors

　　

摘要

新出现的 SARS-CoV-2 变异株突显了对口服活性、低毒性抗病毒药物的需求。我们针对主蛋白酶（M^pro）设计了七种对位取代黄酮类杂交分子（M1–M7）。计算机辅助 ADME 筛选显示，违反 Lipinski、Veber 或 Ghose 规则的数量为零，SwissADME 生物利用度评分为 0.55，与洛匹那韦相比，选定的预测吸收和转运终点结果良好，但这并不暗示实测药代动力学性能更优。ProTox-III 表明，氨基和硝基取代增加了预测的遗传毒性风险，而氰基和甲氧基取代则降低了选定的内分泌相关信号。针对 M^pro（PDB 9C8Q；重对接 RMSD 0.316 ?）的 AutoDock Vina 对接结果显示，硝基类似物 M6 在设计化合物中排名第一（?8.1 kcal mol^?1），其接触点涉及 His41 和邻近的活性位点残基。在 100 ns 的 GROMACS 模拟过程中，蛋白质骨架保持稳定，而 M6 采用了后期重新定向的姿态，并被保留在活性位点区域，晚期窗口内的逐残基能量贡献支持了这一结果。在 B3LYP/6-311G(d,p) 水平下的 DFT 计算表明，M6 具有最窄的 HOMO-LUMO 能隙（3.44 eV）和最高的亲电性（ω = 6.2 eV）。总体而言，M6 被优先选为计算先导化合物，仍需进行 M^pro 抑制、抗病毒及细胞毒性验证。