《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Development of a PNI-Based Prognostic Model for Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma Treated with Lenvatinib-Based Triple Therapy
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背景：在接受局部区域治疗（locoregional therapy，LRT）联合仑伐替尼（lenvatinib）和PD-1阻断治疗的不可切除肝细胞癌（unresectable hepatocellular carcinoma，uHCC）患者中，预后分层仍不理想
背景：在接受局部区域治疗（locoregional therapy，LRT）联合仑伐替尼（lenvatinib）和PD-1阻断治疗的不可切除肝细胞癌（unresectable hepatocellular carcinoma，uHCC）患者中，预后分层仍不理想。现有分期系统未能充分反映宿主营养-免疫状态。方法：研究人员开展了一项多中心回顾性研究，纳入347例接受LRT、仑伐替尼和PD-1抑制剂治疗的uHCC患者。采用Cox回归构建了九个预后模型，模型性能通过时间依赖性AUC（time-dependent AUC，tdAUC）、校准曲线和决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）进行评估，并构建列线图以进行个体化生存预测。结果：全队列的中位总生存期（overall survival，OS）为33.1个月（95% CI，30.5–未达到），中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为10.2个月（95% CI，9.0–12.6）。集成模型（纳入肿瘤负荷、ALBI分级、AFP、PNI）显示出优越的区分度，C指数在训练队列中为0.780，在验证队列中为0.785。OS和PFS的tdAUC在训练队列中分别为0.892和0.807，在验证队列中分别为0.861和0.819。校准图显示两个队列的2年OS预测值与观察值之间具有良好的一致性。基于三分位数的风险分层在两个队列中均产生了显著分离的生存曲线（均P<0.001）。列线图达到了较高的预测准确性，1年、2年和3年AUC分别为0.879、0.808和0.787。结论：整合PNI的预后模型为接受LRT联合仑伐替尼和PD-1抑制剂治疗的uHCC患者提供了稳健的风险分层，支持个体化治疗前风险评估。
**研究背景与存在问题**
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种具有显著临床异质性的致死性恶性肿瘤，尤其对于存在大血管侵犯（macrovascular invasion，MVI）、肝外播散（extrahepatic spread，EHS）或肝功能储备受损的不可切除肝细胞癌（unresectable hepatocellular carcinoma，uHCC）患者而言，治疗策略的选择与预后评估尤为复杂。随着酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）以及局部区域治疗（locoregional therapy，LRT）的联合应用，uHCC的治疗选择虽有显著扩展，但患者间的生存结局仍高度变异，凸显了个体化预后评估的迫切性。现有预后分期系统，如巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期，主要依赖体能状态、肿瘤负荷和肝功能储备，虽然对治疗分配至关重要，但未能充分纳入反映宿主营养状态与免疫能力的功能性指标。临床上常观察到分期和肝功能相似的患者结局迥异，表明传统分期系统对预后异质性的捕捉能力有限。预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）由血清白蛋白和外周血淋巴细胞计数计算得出，可同时反映营养储备和免疫能力，与免疫治疗背景下HCC患者的预后相关。然而，PNI能否整合入多变量预后模型以改善接受LRT联合仑伐替尼和PD-1抑制剂治疗患者的风险分层，此前尚不明确。为此，研究人员开展了一项多中心回顾性队列研究，旨在构建并验证整合PNI的预后模型。
**研究设计与关键技术方法**
研究人员在中国六家三级学术中心开展了一项多中心回顾性队列研究，纳入2021年1月至2024年12月期间接受LRT（包括经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）或肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC））联合仑伐替尼和PD-1抑制剂治疗的uHCC患者共347例。其中两个中心构成训练队列（n=242），四个中心构成验证队列（n=105），中心分配基于结局事件、候选预测因子、数据缺失模式及模型复杂度确定。研究人员采用Cox比例风险回归构建九个预后模型，通过时间依赖性受试者工作特征（time-dependent receiver operating characteristic，tdROC）分析、校准曲线和决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评估模型性能，并基于最优模型构建列线图以实现个体化生存概率预测。统计分析采用R软件4.2.2版本完成。
**主要研究结果**
**基线特征：** 全队列中位年龄57岁（IQR，47–65），男性319例（92%），ALBI分级1级占69%，75%合并肝硬化。门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）见于228例（66%），EHS见于99例（29%），肿瘤≥10 cm者217例（63%），多发肿瘤261例（75%）。BCLC分期A、B、C期分别占8.9%、25%和66%。164例（47%）接受TACE，183例（53%）接受HAIC。训练队列与验证队列在年龄、性别、肿瘤负荷、BCLC分期、治疗方式及PNI方面均无显著差异（均P>0.05）。
**生存结局：** 全队列中位随访21.0个月（IQR，13.8–29.9）。中位OS为33.1个月（95% CI，30.5–未达到），1、2、3年OS率分别为86.6%、64.7%和45.8%。中位PFS为10.2个月（95% CI，9.0–12.6），1、2、3年PFS率分别为45.9%、27.2%和20.4%。
**OS和PFS的预后因素：** 多变量Cox分析显示，肝硬化（HR=1.86，95% CI：1.16–2.99，P=0.011）、多发肿瘤（HR=2.03，95% CI：1.24–3.31，P=0.005）、PVTT（VP2：HR=2.76；VP3：HR=2.91；VP4：HR=4.22）和EHS（HR=1.80，95% CI：1.25–2.58，P=0.001）是OS的独立不良预后因素，而较高PNI（HR=0.58，95% CI：0.39–0.88，P=0.010）与OS改善独立相关。对于PFS，年龄较大、女性、HBV感染、多发肿瘤、VP4 PVTT和低PNI均为独立预后因素。
**模型性能：** 在所有候选模型中，整合肿瘤负荷、ALBI分级、AFP和PNI的集成模型对OS的预测性能最佳，训练队列C指数为0.780（95% CI，0.736–0.824），验证队列为0.785（95% CI，0.725–0.845）。时间依赖性ROC分析显示，训练队列1年和2年AUC分别为0.892和0.807，验证队列分别为0.861和0.819。校准图显示两个队列预测的2年OS与实际观察值之间具有良好的一致性。
**风险分层：** 基于最优模型预后评分将患者分为低、中、高危三组。训练队列中，低危组中位OS未达到，中危组为28.0个月（95% CI，23.1–未达到），高危组为10.5个月（95% CI，6.3–17.5）（P<0.001），中危组较低危组HR为5.15（95% CI，2.54–10.46），高危组较低危组HR为11.08（95% CI，5.69–21.91）。验证队列同样显示出显著的重分层效果，低、中、高危组中位OS分别为46.3、32.1和10.7个月（P<0.001）。两组队列的PFS在不同风险组间也呈现显著差异。
**列线图：** 基于最优Cox回归模型构建了可视化列线图，用于预测个体化12、24和36个月OS概率。在全队列中，列线图显示出良好的区分度，12、24和36个月AUC分别为0.879（95% CI，0.835–0.924）、0.808（95% CI，0.753–0.863）和0.787（95% CI，0.705–0.868）。决策曲线分析进一步表明该列线图在预测1、2、3年OS方面具有良好的临床效用。
**讨论与结论**
讨论部分强调，PNI提供了超越传统肿瘤和肝功能相关变量的独立预后信息。传统分期系统未充分反映宿主营养和免疫状态，而PNI同时涵盖了这两个维度。既往研究表明，基线营养状态差的患者在靶向或免疫治疗期间发生≥3级治疗相关不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）的风险显著升高，且低PNI患者常呈现耗竭性免疫微环境和较低的治疗应答率。本研究将PNI纳入多变量预后模型，扩展了现有文献，且模型所纳入变量均为临床常规可得的指标，具有良好的转化应用价值。此外，研究还确认了肝硬化、多发肿瘤、PVTT和EHS对预后的独立负面影响，其中PVTT和EHS反映了肿瘤的侵袭性生物学行为和不利的肿瘤微环境。值得注意的是，年龄较大与较好PFS相关，可能反映年轻患者肿瘤生物学行为更具侵袭性；女性患者PFS较差可能与非病毒性病因占比较高有关；HBV感染则通过维持炎症微环境促进早期多中心复发和治疗中断，对PFS产生不利影响。研究局限性包括回顾性设计固有的选择偏倚、随访时长相对有限、不同PD-1抑制剂和局部治疗方式的异质性、HBV为优势病因等，仍待前瞻性独立验证。研究结论：研究人员开发并外部验证了一个临床实用的预后模型，用于接受LRT联合仑伐替尼和PD-1抑制剂治疗的uHCC患者，该模型改善了治疗前风险分层。
