综述：Filamin B（FLNB）相关脊柱-腕骨-跗骨骨性连接综合征：系统性文献综述与一例新病例报告

《Genes》：Filamin B (FLNB)-Related Spondylocarpotarsal Synostosis Syndrome: Systematic Literature Review and Novel Case Report

　　

脊柱-腕骨-跗骨骨性连接综合征（SCT）是一种罕见的常染色体隐性遗传性骨骼发育不良，由FLNB基因的双等位基因功能丧失性变异引起，其特征为不成比例的身材矮小、进行性椎体融合、脊柱侧弯以及腕骨（典型为头状骨-钩骨）骨性连接，通常无肋骨异常。研究人员遵循PRISMA 2020声明，对PubMed/MEDLINE和Scopus进行了系统性文献检索，并通过引文检索补充，以识别所有提供经分子确诊的FLNB相关SCT患者原始数据的报告。最终纳入11篇符合条件的出版物，涵盖台湾、阿根廷、巴基斯坦、意大利、德国和印度人群，并与一例新病例一同进行定性综合。该新病例为一名被收养的印度裔儿童，表现为严重的非对称性身材矮小、多节段椎体融合及从颈椎至骶椎的后弓裂隙、尾骨发育不全、头状骨-钩骨融合以及全面性发育迟缓；靶向外显子组测序鉴定出一个新的纯合移码FLNB变异。将该病例与所综述文献整合后确认，非对称性身材矮小、连续性椎体融合和腕骨骨性连接是近乎普遍的核心特征，而跗骨融合、听力损失和面部畸形则表现不一。本患者轴向受累的范围和多节段模式似乎比大多数既往报告的病例更为严重，从而拓宽了FLNB相关SCT已知的表型谱，并强调了进行结构化、多学科长期随访的必要性。

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   引言
   脊柱-腕骨-跗骨骨性连接综合征最初于1973年被界定为一个独立的临床实体，并于1994年正式命名。后者基于近亲与非近亲家族中的同胞复发情况，提出了常染色体隐性遗传模式。该病的定义特征包括：躯干短小的非对称性身材矮小、椎体及后部结构的进行性融合（最常见为连续的胸椎节段）、脊柱侧弯和/或前凸，以及腕骨骨性连接——最典型的为头状骨和钩骨——同时伴有不同程度的跗骨受累。与脊柱-肋骨发育不良及相关分节障碍不同，SCT的经典鉴别要点在于无肋骨异常，尽管此后也有例外报道。2004年，研究人员将致病基因定位于染色体3p14.3，并在四个常染色体隐性遗传SCT家系中发现了编码细胞骨架蛋白细丝蛋白B的FLNB基因的纯合或复合杂合无义变异。细丝蛋白B在软骨生长板的软骨细胞及发育中的椎体中均有表达，这与它在软骨内成骨、椎体分节和关节形成中的核心作用相一致。本文旨在通过描述经分子确诊的FLNB相关SCT患者来总结对该疾病的现有认识，并以一例新病例报告加以扩展。
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   材料与方法
   2.1 新病例报告——遗传学分析
   为丰富现有文献，研究人员提供了来自自身病例的详细临床、影像学和遗传学信息。诊断工作包括骨骼X线片和基因检测。基因检测采用KAPA HyperExome液相捕获试剂盒，在Illumina NovaSeq 6000平台上进行双端150 bp测序。基因组DNA提取自外周血白细胞。序列比对至GRCh37参考基因组，使用GATK HaplotypeCaller进行变异检出，并使用ANNOVAR进行注释，分析聚焦于一个用于骨骼发育不良的计算机基因组合。平均测序深度为133×，98.5%的目标区域覆盖度达到≥30×。根据ACMG/AMP指南对变异进行分类。鉴定出纯合移码变异c.7332dup，并分类为可能致病。由于患者的收养状态无法获得生物学父母样本，因此未能进行分离分析。根据惯例，病例报告被视为描述性医学观察而非临床研究，故未寻求伦理委员会批准。

2.2 系统性综述方案与报告标准

该方法依据PRISMA 2020声明进行并报告。文献检索的目标是识别所有提供经分子确诊的FLNB相关SCT患者个体水平临床、放射学和/或分子数据的已发表报告。

2.3 信息来源与检索策略

于2026年6月24日检索了两个书目数据库：PubMed/MEDLINE和Scopus。检索阶段未设日期或语言限制。PubMed检索字符串要求疾病描述词出现在标题或摘要中；Scopus检索字符串针对文章标题、摘要和关键词字段。

2.4 通过引文检索进行补充识别

两个数据库的检索字符串均要求疾病描述词出现在标题或摘要中。这一标准虽然特异且可重复，但未能检索到首次建立该基因-疾病关系的原始报告。该报告的标题和摘要仅将表型描述为“椎体分节、关节形成和骨骼发生缺陷”，“脊柱-腕骨-跗骨”一词并未出现，因为该综合征的标准化命名晚于此出版物。该文章是通过对数据库检索所得报告的参考文献列表进行引文检索而被纳入的。

2.5 检索结果与研究选择

PubMed和Scopus的联合检索共产生49条数据库记录。去除重复后，剩余27条唯一记录进入标题/摘要筛选。排除12条明显不符合条件的记录后，15条数据库报告被索取全文。另有一篇通过引文检索识别的记录也被索取全文。共计16篇报告接受了全文资格评估；5篇因FLNB未被确认为所报告SCT表型的病因而被排除。11项研究符合所有纳入标准，被纳入定性综合。

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   结果
   3.1 新病例报告
   研究人员报告了一例由意大利夫妇收养的印度裔女童病例。她出生时为早产儿，出生体重1560克，需要新生儿重症监护和呼吸支持。她在15个月大时抵达意大利，表现为严重身材矮小和全面性发育迟缓。脊柱MRI和CT显示复杂的轴向骨骼畸形模式，包括C1-C2、D1-D2、D5-D11及骶椎体的后弓裂隙，C4-C5、D1-D11及L1-S2的后部结构融合，以及尾骨发育不全。手部X线片显示骨龄延迟约1年，并意外发现头状骨和钩骨骨化中心融合。鉴于严重身材矮小和影像学异常，进行了阵列比较基因组杂交分析，结果正常。随后，利用计算机骨骼发育不良基因组合进行二代测序，鉴定出FLNB基因的纯合变异c.7332dup，预测会导致阅读框移位并引入提前终止密码子。该变异根据ACMG标准被分类为可能致病。体格检查显示其有三角脸、尖下巴、宽鼻梁、薄上唇朱缘、短颈、间歇性内斜视、连眉和轻度颅面比例失调。皮肤评估发现下肢和躯干有多处咖啡牛奶斑。建议进行多学科随访，包括骨科、神经外科、内分泌、听力学、眼科、神经发育、牙科、呼吸科及肾脏影像学监测。

3.2 文献综述

2004年，研究人员将致病基因定位至染色体3p14.3，并在四个常染色体隐性遗传SCT家系中发现了FLNB基因的纯合或复合杂合无义致病性变异。自2004年以来，越来越多的病例报告和小型病例系列研究扩展了FLNB相关SCT的临床表型和突变谱。本综述整合了来自11篇出版物的数据，涵盖了台湾、阿根廷、巴基斯坦、意大利、德国和印度人群。从已发表的病例报告中，研究人员提取了疾病的核心特征并进行汇总。频率是近似值，来源于每篇源出版物中提取的患者水平数据；“核心特征”、“支持性特征”和“新兴/扩展特征”的分类代表了作者对综述文献的综合判断。无肋骨异常的显著缺失，连同腕骨/跗骨融合的存在以及无指关节粘连，被反复引述为SCT与其他遗传性椎体分节缺陷的关键影像学鉴别点。

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   讨论
   本综述整合了11份已发表报告中的临床、影像学和分子数据，并将其与一例新的经分子确诊的病例相结合。总体而言，所综述的队列证实，躯干短小的非对称性身材矮小、连续性椎体融合和腕骨骨性连接构成了该综合征近乎普遍的核心三联征。此处报告的新病例在几个方面拓宽了FLNB相关SCT的已知表型谱和基因型谱。首先，轴向受累的范围——椎体融合和后弓裂隙跨越颈椎、胸椎和腰骶椎，并伴有尾骨发育不全——似乎比大多数既往报告的患者更为广泛。其次，该患者携带一个新的纯合移码变异c.7332dup，增加了功能丧失性变异的目录。该患者的全面性发育迟缓更难以孤立地解释；早产、极低出生体重、早期机构照护导致的有限发育刺激以及提示可能存在围产期缺氧缺血性脑损伤的神经影像学发现，是与FLNB变异本身无关的、合理的替代性或促成性解释。尽管椎体受累广泛，但该患者无肋骨异常，这符合SCT的经典影像学定义，并支持其与脊柱-肋骨发育不良的区分。该患者在最近一次评估时未见跗骨骨性连接，这与该特征在各队列中的显著变异性一致，并提示跗骨融合可能至少在某些患者中是迟发性或进行性的表现。从更广泛的视角来看，本综述凸显了当前FLNB相关SCT文献固有的若干局限性。所有可用证据均来自病例报告和小型病例系列，临床和影像学报告的完整性和标准化程度存在显著差异；对特定特征频率的估计应视为指示性而非精确的流行病学数字。此外，由于分子确诊病例数量较少，系统的基因型-表型关联研究仍然有限。
2. 5.
   结论
   FLNB相关脊柱-腕骨-跗骨骨性连接综合征是一种超罕见、可能被漏诊的常染色体隐性遗传性骨骼发育不良，其特征为非对称性身材矮小、连续性椎体融合和腕骨骨性连接，并伴有不同程度的跗骨、听力和颅面结构受累。整合11份已发表报告的数据与一例携带新型纯合移码FLNB变异的新病例，确认了核心诊断三联征，同时拓宽了已知的表型谱，特别是在椎体和后弓受累的程度及多节段分布方面。早期识别影像学模式——无肋骨异常的椎体融合，结合腕骨骨性连接——并通过FLNB分子检测进行确认，可实现及时诊断，并为结构化、多学科的长期监测创造条件，这目前是在缺乏特异性治疗情况下的主要管理手段。