《Brain Sciences》：Neuropsychiatric Outcomes Associated with GLP-1 Receptor Agonists in Adults with Overweight or Obesity: A Systematic Review
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背景/目的：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）因其在实现具有临床意义的体重减轻方面的确切疗效，越来越多地用于治疗超重和肥胖。然而，有关其与神经精神结局（包括抑郁和焦虑症状、躁狂或轻躁狂症状以及自杀意念或行为）的潜在关联的担忧已经出现。本系统评价
背景/目的：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）因其在实现具有临床意义的体重减轻方面的确切疗效，越来越多地用于治疗超重和肥胖。然而，有关其与神经精神结局（包括抑郁和焦虑症状、躁狂或轻躁狂症状以及自杀意念或行为）的潜在关联的担忧已经出现。本系统评价旨在综合现有证据，探讨在超重或肥胖成人中GLP-1 RA使用相关的神经精神结局。方法：研究人员遵循PRISMA 2020指南，对PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science进行了系统性检索。符合条件的研究包括随机对照试验、纵向观察性研究和横断面研究，这些研究评估了超重或肥胖成人中与GLP-1 RAs相关的神经精神结局。根据研究设计，使用RoB 2、ROBINS-I和乔安娜·布里格斯研究所（JBI）批判性评估清单评估偏倚风险。鉴于纳入研究的临床和方法学异质性，研究人员根据SWiM指导对结果进行叙述性综合，并使用GRADE在结局水平评估证据确定性。结果：共纳入14项研究，包括4项随机研究、9项纵向观察性研究和1项分析性横断面研究。随机证据显示抑郁症状未出现一致性恶化，自杀相关结局亦无失衡，而观察性研究结果则呈现异质性。对于抑郁，观察性HRs在不同人群和对照中范围为0.63至2.95，而随机研究显示抑郁症状的组间差异很小或不存在。对于自杀相关结局，观察性HRs/aHRs范围为0.27至2.06，而自杀意念或行为在随机研究中不常见且未显示一致的治疗失衡。焦虑相关结果同样具有异质性，躁狂或轻躁狂症状未得到系统评估。GRADE确定性评估显示，抑郁症状为低确定性，焦虑和自杀相关结局为极低确定性。结论：当前证据未显示GLP-1受体激动剂在超重或肥胖成人中与不良神经精神结局存在一致性增加。尽管部分研究报告了中性或潜在有益的关联，但观察性结果存在异质性，且各可评估结局的证据确定性为低或极低。这些发现并未确立类别广泛的神经精神安全性效应，特别是考虑到不同药物、研究人群和基线精神特征之间的差异。未来需要专门设计用于评估神经精神结局的前瞻性研究，包括纳入已有精神疾病的个体。
1. Introduction
肥胖和超重是全球重大公共卫生挑战，与2型糖尿病、心血管疾病、生活质量下降及死亡率增加相关。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）已成为治疗肥胖的有效药物，可实现临床意义上的持续体重减轻，并改善心血管代谢结局。近期研究提示，GLP-1信号在中枢神经系统中发挥作用，受体广泛分布于参与食欲调节、奖励加工、情绪调控等脑区，可能影响情绪和行为。临床使用扩大之际，其潜在的神经精神不良事件（抑郁、焦虑、躁狂/轻躁狂及自杀倾向）备受关注。监管机构曾被自发性不良事件报告触发审查，但现有证据仍不一致，随机试验通常未显示恶化，而观察性研究结果有中性、潜在有益和有害关联。鉴于这些证据的复杂性和方法学差异，本系统评价旨在批判性地评估GLP-1 RA治疗与超重或肥胖成人中神经精神结局（抑郁、焦虑、躁狂/轻躁狂症状、自杀意念或行为）之间的关联。
2. Materials and Methods
本系统评价的方案已在PROSPERO注册（CRD420251246255），并遵循PRISMA 2020报告规范。资格标准依据PICO/PECO框架设定，纳入年龄≥18岁、体重指数（BMI）≥25 kg/m2的超重或肥胖成人（伴或不伴2型糖尿病），暴露为GLP-1受体激动剂或双GIP/GLP-1受体激动剂替尔泊肽，结局包括抑郁症状、焦虑症状、躁狂/轻躁狂症状、自杀意念、自杀企图或自我伤害。系统检索PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库，检索时限为近10年，限英文或西班牙语全文。文献筛选由两名研究者独立进行，数据提取采用标准化表格。使用RoB 2工具评估随机对照试验，使用ROBINS-I工具评估非随机纵向研究，使用JBI批判性评估清单评估横断面研究。由于临床和方法学异质性，未进行meta分析，而是依据SWiM指南进行叙述性综合，并按预先设定的结局领域分组。使用GRADE框架在结局水平评估证据确定性。
3. Results
3.1. Study Selection
通过数据库检索共识别到1964条记录，排除580条重复后，剩余1384条进行标题和摘要筛选。经筛选排除1362条，共22篇全文进入资格评估。依据预先设定的资格标准，最终排除8篇（其中7篇不符合人群标准，1篇不符合结局标准），共14项研究被纳入定性综合。
3.2. Study Characteristics
所纳入的14项研究中，包括4项随机研究（28.6%）、9项纵向观察性研究（64.3%）和1项分析性横断面研究（7.1%）。随机研究均纳入超重或肥胖成人，女性占比63%至77.6%，使用患者健康问卷-9（PHQ-9）评估抑郁症状，使用哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）评估自杀结局（3项研究），评估药物包括利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽，随访期为32至160周。纵向观察性研究发表于2024至2026年间，对照使用司美格鲁肽（77.8%）、利拉鲁肽（55.6%）、替尔泊肽（44.4%）等，随访期从4个月至5年不等，结局评估工具涵盖医院焦虑与抑郁量表（HADS）和贝克抑郁量表第2版（BDI-II）以及电子健康档案编码。纳入的横断面研究于2024年发表，包含1105名成年女性，23.0%超重和68.7%肥胖，使用PHQ-9和广泛性焦虑障碍量表-7（GAD-7）评估抑郁及焦虑症状。
3.3.1. Depressive Symptoms
十项研究评估了抑郁结局（包括4项随机研究、5项纵向观察性研究和1项横断面研究）。随机研究中，利拉鲁肽试验（估计治疗差异：?0.02；95%CI：?0.17至0.12）、司美格鲁肽试验（估计治疗差异：?0.56；95%CI：?0.81至?0.32）及替尔泊肽试验（估计治疗差异：?0.6；SE 0.1）均显示PHQ-9评分的组间差异极小，未达到临床意义阈值。观察性研究中，部分报告了HADS-D或BDI-II评分的改善，但大型电子健康档案分析显示风险结果不一：目标试验模拟显示GLP-1 RA使用与较低抑郁风险相关（HR：0.63；95%CI：0.61–0.65），而其他队列（如Kornelius等人、Chang等人）报告了更高的抑郁发生风险（HR分别为2.95和1.09）。横断面研究显示司美格鲁肽使用者PHQ-9评分略低，但差异小，且因横断面设计无法推断因果。
3.3.2. Anxiety Symptoms
六项研究报告了焦虑结局。随机试验中焦虑作为不良事件记录，未显示组间差异，例如利拉鲁肽不良事件率为1.9/100人年对1.7/100人年，司美格鲁肽试验中3.3%对4.2%，替尔泊肽试验中1.50%对3.52%。观察性研究中，Kuckuck等人观察到HADS-A评分的非显著性降低（β=?0.67；95%CI：?1.46至0.11），而Kornelius等人报告了焦虑风险增加（HR：2.08；95%CI：2.04–2.12）。横断面研究显示司美格鲁肽使用者GAD-7评分较低（8.71±6.16对9.80±6.07），但差异绝对值小且界于中度焦虑范围。随机证据未提示焦虑风险增加，观察性结果异质性明显。
3.3.3. Hypomanic/Manic Symptoms
十四项纳入研究均未使用标准化量表或预设临床结局系统评估躁狂或轻躁狂症状。仅在随机试验的一般精神不良事件报告中捕捉到个别的双相/躁狂谱事件，但频率极低，无法进行有意义的事件率估计或比较。因此，现有证据不足以确定GLP-1类治疗是否与躁狂或轻躁狂症状存在关联。
3.3.4. Suicidal Ideation, Suicide Attempts and Self-Harm
十项研究评估了自杀相关结局。随机试验中使用C-SSRS前瞻性评估，利拉鲁肽治疗期间报告的自杀意念为1.0%对1.0%，司美格鲁肽试验中为0.4%对0.6%（STEP 1–3）及0.7%对1.4%（STEP 5），替尔泊肽试验中为0.6%对0.6%，未出现一致的组间失衡，事件数少限制统计推断。观察性研究结果差异显著：Rutledge等人显示BDI-II条目9评分无变化（0.08对0.08；p=1.0）；目标试验模拟报告自杀意念或尝试风险较低（HR：0.42；95%CI：0.35–0.51）；Wang等人报告自杀意念风险降低（HR：0.27；95%CI：0.20–0.36）；Yu等人报告调整后aHR为0.52（95%CI：0.28–0.91）；Kornelius等人报告风险增加（HR：2.06；95%CI：1.92–2.21）；Hurtado等人及Her等人的估计则高度不精确（HR分别为1.04和1.36），无法排除临床显著风险。总体而言，随机研究显示自杀相关事件罕见且无显著失衡，观察性结果从风险降低到风险增加均有报告，受残余混杂和结局识别等限制，因果关系无法确立。
3.4. Risk of Bias Assessment
随机研究的RoB 2评估显示所有研究总体存在“部分担忧”，主要在结果选择和治疗评估维度。Robins-I评估显示，9项纵向观察性研究中4项存在严重总体偏倚，5项为中度，主要来源于混杂，还有参与者选择、干预偏离和缺失数据等问题。横断面研究经JBI清单评估为低偏倚风险。
3.5. Certainty of Evidence
采用GRADE框架在结局层面评估证据确定性。随机证据初始为高确定性，观察性证据初始为低确定性，经各领域评估后，抑郁症状为低确定性，焦虑症状和自杀相关结局为极低确定性，主要降级因素包括偏倚风险、不一致性和不精确性。由于无纳入研究系统评估躁狂/轻躁狂症状，该结局未进行GRADE评估。
4. Discussion
本系统评价综合了14项研究中关于GLP-1类治疗在超重或肥胖成人中神经精神结局的证据。总体来看，随机研究显示未出现一致的神经精神风险增加；观察性研究结果异质性较大，从症状改善到风险增加不等，且证据确定性低至极低。对于抑郁症状，随机试验一致未显示有临床意义的恶化，但部分研究中的小幅度统计学改善未被解读为确切的抗抑郁效应。观察性研究中的风险增加估计（如Kornelius和Chang）可能受残余混杂、适应症混杂和检测偏倚影响。焦虑相关证据同样不一致，随机试验未提示风险增加，观察性研究结果相互矛盾。躁狂/轻躁狂症状方面，因缺乏系统评估，证据不足。自杀相关事件在随机试验中罕见且无一致失衡，观察性研究呈现从保护性到有害性差异，但均受方法学限制。与已发表的Pierret等人综述相比，本评价进一步聚焦于超重/肥胖人群并整合了随机及观察性证据，但也揭示了观察性估计间的显著异质性。药物间异质性、人群差异和结局评估差异限制了类效应推断。现有证据不足以确立广泛的神经精神安全效应，也不支持直接的抗抑郁或抗焦虑作用。未来研究需采用标准化精神科评估，纳入已有精神疾病的个体，并对罕见结局给予充分检验效能，同时评估药物间的差异及体重减轻等中介因素的作用。
5. Conclusions
现有证据未显示GLP-1类治疗在超重或肥胖成人中与抑郁症状、焦虑或自杀相关结局的一致风险增加。随机研究通常未显示治疗组与安慰剂组的神经精神结局失衡，但结局多作为次要或安全性终点，罕见事件和排除严重精神病理个体影响普适性。观察性证据异质性大，估计方向不一，受方法学限制需谨慎解读。证据确定性低（抑郁）至极低（焦虑和自杀相关结局），躁狂/轻躁狂症状证据不足。不同药物、研究人群和结局确定方式的差异进一步限制类效应结论。需要专门设计的前瞻性研究，纳入精神疾病共病患者，并以标准化精神评估工具充分检验罕见结局，以阐明潜在的获益与风险以及不同药物间可能的差异。
