《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：Disuse-induced skeletal muscle IDO1 activation contributes to kynurenine-dependent muscle–liver crosstalk and hepatic oxidative injury
编辑推荐：
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后肢固定会激活骨骼肌中的IDO1酶，并增加体内犬尿氨酸的水平。
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犬尿氨酸水平的升高与肝细胞中AhR-CYP1A1的激活有关，并在体外促进氧化应激和细胞凋亡。
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抑制IDO1酶可以降低犬尿氨酸水平，抑制AhR的激活，并减轻肝脏损伤。
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后肢固定会激活骨骼肌中的IDO1酶，并增加体内犬尿氨酸的水平。
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犬尿氨酸水平的升高与肝细胞中AhR-CYP1A1的激活有关，并在体外促进氧化应激和细胞凋亡。
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抑制IDO1酶可以降低犬尿氨酸水平，抑制AhR的激活，并减轻肝脏损伤。
引言
骨骼肌占健康个体总体重的约40%，对呼吸、运动和葡萄糖稳态等关键生理功能至关重要。它还是身体的主要氨基酸储备库，在全身蛋白质代谢中起着核心作用[1]。长期不使用肌肉（如固定、卸载、脊髓损伤或停止锻炼）会导致肌肉萎缩，通常称为废用性肌肉萎缩（DMA），其特征主要是骨骼肌蛋白质合成与分解之间的不平衡[2]。DMA会增加虚弱、跌倒和死亡的风险，从而降低生活质量。然而，肌肉不使用是否也会影响其他器官仍不清楚[3]。
肝脏是营养代谢、解毒和免疫调节的关键器官，容易受到慢性损伤，导致结构损伤和功能障碍[4]。在啮齿动物模型中的研究表明，小鼠后肢卸载（HU）4周和大鼠尾部悬吊（TS）6周后，肝损伤标志物（包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）会升高[5][6]。同样，大鼠进行≥14天的太空飞行也会使血浆中的ALT、AST和/或碱性磷酸酶水平升高[7][8]。在HU小鼠中检测到肝肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平升高[9]，而在TS大鼠2个月后观察到慢性肝炎、门脉纤维化以及线粒体和内质网肿胀等病理特征[10]。这些发现共同表明，DMA模型会破坏肝脏稳态，引发肝脏损伤和炎症。尽管如此，骨骼肌与肝脏之间的相互作用是否对此有贡献尚未阐明。
色氨酸（Trp）及其代谢物是全身代谢、免疫反应和组织稳态的关键调节因子。Trp的主要代谢途径是犬尿氨酸（Kyn）途径，其中吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1/IDO2）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO2）催化Trp转化为Kyn及其下游代谢物[11]。在生理条件下，肝脏被认为是全身Kyn产生的主要来源；然而，新的证据表明骨骼肌也具有可诱导的Kyn代谢途径，该途径受机械和炎症信号的调控[12][13]。在链脲佐菌素和高脂饮食诱导的糖尿病小鼠的骨骼肌和血浆中检测到过量的Kyn[14]。在经历短期X射线照射的急性骨骼肌氧化应激的大鼠中，Kyn水平也升高[15]，多项研究表明过量的Kyn可在体内和体外引起肝脏损伤[16][17]。此外，骨骼肌表达犬尿氨酸氨基转移酶（KATs），可将Kyn转化为犬尿酸（KYNA），这突显了Kyn代谢的复杂性和组织特异性[18]。芳烃受体（AhR）是一种配体依赖的转录因子，在代谢活跃的组织中富集，介导对内源性和外源性信号的适应性和非适应性反应[19][20]。AhR信号通路通过Kyn及其衍生物等配体激活，在肝病发病机制中起关键作用[21]。值得注意的是，AhR拮抗剂α-萘醌和CH-223191可以减少西方饮食喂养的雄性小鼠的肥胖和肝脏脂肪变性[22][23]。尽管取得了这些进展，但肌肉不使用期间肝脏稳态受损的机制仍不够清楚。
部分摘要
数据集描述和研究程序
如先前报道，中国健康与 retirement 纵向研究（CHARLS）的详细方法已在其他地方描述[24]。简而言之，这项分析使用了2011年CHARLS波次的基线数据，这些数据具有高代表性和高质量。对于问题“您在上下床时是否有任何困难？”的回答被二分化处理。回答“没有困难”或“有困难但仍然可以完成”的参与者被分类为…
后肢固定引起的肝脏损伤和功能障碍
为了研究DMA对肝功能的影响，分析了CHARLS和NHANES队列的数据。与正常组相比，长期卧床组的最大握力、综合握力和膝关节伸肌等速力量显著降低，总体瘦体重比也显著降低（图S1 A-D；补充表格2–5）。这些发现证实了长期卧床组表现出DMA的典型特征…
讨论
最近的流行病学研究表明，骨骼肌功能障碍、身体不活动与肝脏疾病之间存在关联。NHANES数据显示，肌肉减少与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）、严重脂肪变性和肝纤维化的风险增加有关，而较高的身体活动和较少的久坐行为则与较低的风险相关[37]。这些发现强调了骨骼肌健康和身体活动的重要性…
CRediT作者贡献声明
李秀茹：撰写 – 原稿撰写、可视化、方法学、研究、数据分析、概念化。彭敬琳：可视化、研究、数据分析。黄雅婷：撰写 – 审稿与编辑、验证、方法学、数据分析、概念化。杨雪格：撰写 – 审稿与编辑、验证、方法学、数据分析、概念化。牛艳梅：验证、监督、项目管理、资金获取、概念化。
资助
本研究得到了国家自然科学基金（编号32171135和32371168）的资助。
李秀茹|彭敬琳|黄雅婷|杨雪格|牛艳梅|傅莉
