《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》：SUSD2 suppresses colorectal cancer progression by activating NF-κB pathway to regulate NOX4-mediated oxidative stress
编辑推荐：
摘要含寿司结构域蛋白2（SUSD2）是一种具有跨膜结构的蛋白质，在癌症中具有依赖上下文的功能作用，但其在结直肠癌（CRC）中的具体功能及机制尚不明确。本研究旨在探讨SUSD2在CRC进展中的作用及其潜在的分子机制。对TCGA数据集的分析显示，SUSD2在CRC组织中显著下调，
摘要
含寿司结构域蛋白2（SUSD2）是一种具有跨膜结构的蛋白质，在癌症中具有依赖上下文的功能作用，但其在结直肠癌（CRC）中的具体功能及机制尚不明确。本研究旨在探讨SUSD2在CRC进展中的作用及其潜在的分子机制。对TCGA数据集的分析显示，SUSD2在CRC组织中显著下调，且SUSD2低表达与患者较差的生存率相关。功能实验表明，SUSD2过表达可抑制CRC细胞在体外的增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡，并在异种移植小鼠模型中抑制肿瘤生长。在机制层面，SUSD2激活了NF-κB通路，导致p65核转位并转录上调NOX4，进而诱导以活性氧、丙二醛和线粒体超氧阴离子升高为特征的致命性氧化应激。敲低NOX4可逆转SUSD2介导的表型效应，而药理学抑制NF-κB可消除SUSD2诱导的NOX4上调，证实NOX4在该通路中位于NF-κB下游。综上所述，这些发现确立了SUSD2作为CRC中的抑癌因子及独立预后生物标志物的地位。SUSD2/NF-κB/NOX4轴代表了一条关键的调控通路，可限制CRC进展并提供潜在的治疗靶点。
引言
在全球范围内，结直肠癌（CRC）是导致癌症发病率和死亡率的主要原因之一。该病的发病机制以基因和表观遗传异常的逐步累积为核心特征[1]。尽管随着靶向治疗和免疫治疗药物的引入，治疗格局已有所演变，但晚期或转移性CRC的管理仍面临巨大挑战。分子异质性显著及治疗耐药的产生在很大程度上削弱了患者生存率[2]、[3]、[4]。这一临床现实凸显了明确驱动CRC进展的新型分子机制及识别替代治疗靶点的迫切需求。
氧化应激，即活性氧（ROS）与抗氧化防御系统之间失衡的状态，与癌症复杂的生物学过程密切相关，且具有双重作用[5]、[6]。适度的ROS可作为信号分子维持肿瘤细胞增殖和生存，而其过量积累则会引发细胞大分子氧化损伤，导致细胞死亡等细胞毒性效应[6]、[7]。这种双重特性表明，氧化还原稳态的精确调控对肿瘤细胞命运至关重要。NADPH氧化酶4（NOX4）作为超氧阴离子和过氧化氢的主要生成酶，是氧化还原信号通路中的关键节点[8]。NOX4在多种癌症类型中表现出失调。然而，其在CRC中的作用复杂且具有情境依赖性，现有文献对其在促进或抑制肿瘤生长方面存在相互矛盾的报道[9]、[10]。这种功能上的模糊性凸显了界定NOX4在CRC中作用机制的必要性。
NF-κB信号通路是炎症、免疫和细胞存活的核心介导因子，其组成性激活是包括CRC在内的许多癌症的标志[11]、[12]。在经典通路中，NF-κB二聚体如p65/p50被抑制性IκB蛋白隔离在细胞质中[13]。经各种刺激激活后，IκB激酶（IKK）复合物磷酸化IκBα，使其被降解，从而允许p65核转位，启动与细胞增殖、侵袭和抗凋亡相关的基因转录[14]、[15]、[16]。近期研究的一项关键发现是，转录因子NF-κB直接转录调控多种促氧化基因，包括NADPH氧化酶家族基因。这一机制创造了一个关键的前馈循环，直接将炎症信号与肿瘤微环境中氧化应激的产生联系起来[17]。这种交叉对话将NF-κB定位为协调氧化还原平衡的潜在主控调控因子，然而该调控轴在特定癌症背景下如何启动仍缺乏明确定义。
含寿司结构域蛋白2（SUSD2）是一种I型跨膜蛋白，据报道在不同癌症类型中具有多样且有时相反的作用[18]、[19]、[20]。例如，在某些情境下被描述为抑癌因子，而在其他情境下则促进肿瘤进展。在我们先前的研究中，我们关注结直肠癌中的耐药性和放疗抵抗性[21]、[22]，我们进行了NGS分析，发现SUSD2在治疗抵抗组中表达下调。然而，SUSD2在结直肠癌发生中的具体功能和分子机制仍不清楚[23]。至关重要的是，SUSD2是否与NF-κB/氧化应激轴交叉以影响CRC进展，这构成了该领域的一个重大知识空白。
基于上述背景，我们假设SUSD2可能通过调控NF-κB/NOX4轴破坏氧化还原稳态，从而在CRC中发挥抑癌作用。在本研究中，我们界定了SUSD2在CRC中的抑癌功能，并阐明了一种新的机制，即SUSD2激活NF-κB信号通路以驱动NOX4依赖性氧化应激，最终抑制肿瘤进展。
章节摘要
数据集与数据预处理
结直肠癌（CRC）患者的转录组数据（HTSeq-FPKM）及相应临床信息来自癌症基因组图谱（TCGA）数据库（TCGA-CRC队列：513个肿瘤样本，51个正常组织）。缺少完整临床或生存数据的样本被排除在后续分析之外。所有下游分析的每千碱基片段数（FPKM）值均进行log2转换。
差异表达基因（DEGs）的检测
采用"DESeq2" R包实施了标准的差异表达基因检测流程，以比较
SUSD2下调与结直肠癌患者预后不良相关
我们首先研究了SUSD2在结直肠癌（CRC）中的临床相关性。对TCGA-CRC数据集的分析显示，与正常相邻组织（n = 51）相比，CRC肿瘤中SUSD2 mRNA表达水平显著降低（n = 513）（附图1A）。Kaplan-Meier生存分析进一步证实了这一临床预后意义，结果显示SUSD2水平较低与患者总生存期呈负相关（附图1B）。我们定义了
讨论
本研究阐明了结直肠癌（CRC）中以SUSD2为核心的新颖抑癌轴及其对氧化应激的调控。我们证明，SUSD2在CRC中显著下调且与良好预后相关，可激活NF-κB信号通路。该激活导致NOX4转录上调，而NOX4是细胞超氧阴离子的关键生成酶。随后诱导的氧化应激特征为线粒体超氧阴离子积累、脂质
结论
总之，我们阐明了CRC中一条新颖的抑癌通路，其中SUSD2激活NF-κB通路以驱动NOX4依赖性氧化应激，最终导致生长抑制和凋亡。本研究不仅澄清了SUSD2的依赖性功能，还为理解如何利用氧化应激抑制肿瘤生长提供了机制框架。因此，SUSD2/NF-κB/NOX4轴代表了CRC中一个重要的调控机制
CRediT作者贡献声明
吴大营：撰写——初稿，研究，形式分析，概念构思。陈龙：撰写——审阅与编辑，方法学，研究，数据整理。赵思哲：验证，资源，研究。曾向聪：验证，软件，方法学。刘更荣：资源，数据整理。李桂玲：监督，项目管理。马红：撰写——审阅与编辑，监督。李斌：撰写——审阅与编辑，监督，方法学。黄爱：撰写——审阅
伦理声明
本研究按照机构指南进行，并经华中科技大学动物伦理委员会批准。所有涉及动物的操作均遵守相关伦理规定。
资助
本研究由中国医学与健康发展基金会（chmdf2024xrzx04-07）、湖北省医学生学与免疫学会青年基金（ESMIKJ2026006）及北京白求恩慈善基金会（2024-YJ-226-J-026）资助。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
致谢
作者感谢在本研究期间提供技术支持和有建设性讨论的所有同事。
。
吴大营|陈龙|赵思哲|曾向聪|刘更荣|李桂玲|马红|李斌|黄爱
华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心，中国武汉 430022
