深静脉血栓（DVT）是一个严重的健康问题[1], [2]。深静脉血栓可能导致严重的并发症，包括肺栓塞[1]。在妊娠个体中，DVT还与复发性妊娠丢失和胎儿生长受限风险增加相关[3], [4], [5]。DVT管理的主要目标是快速清除血栓和持续抗凝以防止未来血栓事件[6], [7]。传统溶栓和抗凝治疗在临床实践中面临诸多挑战。首先，溶栓药物无法特异性靶向血栓，因此只有少量药物实际到达血栓部位[8], [9]。此外，血栓内部致密的纤维蛋白网络阻碍药物渗透，将作用限制在表面[10], [11]。因此，传统溶栓药物往往疗效有限，尤其在慢性血栓中，血栓由致密纤维组织和高度胶原含量组成。此外，抗凝药物通常半衰期短，需要频繁大剂量给药[12]。这不仅增加了医疗成本，还增加了出血等副作用的风险[13], [14]。例如，低分子量肝素（LMWH）是一种常用的抗血栓药物，其半衰期相对较短且需要每日两次注射，这可能会降低患者治疗依从性[4], [15]。鉴于这些挑战，开发一种通过靶向药物递送、深层组织渗透、快速溶栓和持续抗凝来改善治疗效果并最小化副作用的替代方案至关重要。
声机械溶栓是一种前景广阔且高度安全的血管内血栓溶解治疗方法[11], [16], [17], [18]。该机制依赖于超声（US）介导的含气微或纳米级载体的激活，触发局部声空化[18], [19]。这种空化还能改善药物向目标组织的渗透[17], [18], [20]。尽管微泡是最成熟的超声造影剂类别，但其在体内的稳定性仍不理想[21], [22]。相比之下，基于全氟碳（PFC）的声学纳米液滴表现出更优的药代动力学特征[23], [24]。在超声照射下，它们汽化并扩展为较大的气泡，最终破裂，产生强烈的空化效应[21], [24], [25], [26], [27]。然而，传统的PFC纳米系统通常包覆磷脂或聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）等材料，往往缺乏内在靶向能力，且包被材料本身不具备治疗活性[25], [28], [29], [30]。因此，通常需要辅助给予外源试剂，增加了制剂的复杂性[31], [32]。因此，开发具有内置抗凝特性的PFC负载自载体纳米系统将大大简化治疗方案。
作为概念验证，我们开发了一种基于LMWH的自组装纳米载体，封装全氟丙烷（PFP），得到具有超声响应性、尺寸可变换的纳米液滴，能够同时实现血栓选择性富集、声机械溶栓和内在抗凝。LMWH作为生物支架，与亚油酸（LA）偶联形成两亲性LMWH-LA复合物，自组装成载体；在该载体内封装PFP即得到LMWH-LA@PFP纳米液滴。由于LMWH对活化血小板具有高亲和力，LMWH-LA@PFP在血栓部位表现出优先富集。超声照射下，PFP核发生液-气相变，使纳米液滴扩展直至破裂。产生的机械力破坏血细胞和富含纤维蛋白的血栓基质，形成裂缝和微孔，启动声机械溶栓并增强LMWH-LA@PFP向血栓更深层区域的渗透。血栓内空间分布的改善从而以自我强化的方式放大下游治疗效果。破裂后，释放的LMWH-LA偶联物重新组装为更小的纳米颗粒（LMWH-LA-NPs）。与LMWH-LA@PFP和游离LMWH相比，这些纳米颗粒延长了抗凝作用持续时间。此外，LMWH-LA-NPs在血管内皮细胞中表现出强效的活性氧（ROS）清除能力，从而保持内皮完整性和功能。总之，该策略能够实现DVT的高效声机械溶栓，同时通过抗凝和内皮保护预防复发。该策略在慢性机化血栓模型中尤为相关。值得注意的是，在妊娠大鼠模型中，该策略有效溶解血栓并缓解胎盘缺血引起的胎儿生长受限，且无可检测的胎儿毒性。总体而言，我们的研究揭示了一种非侵入性、高效整合溶栓与抗凝的策略。
