《Brain, Behavior, and Immunity》：A systematic review and meta-analysis of the therapeutic role of short-chain fatty acids in modulating depression: bridging the gut-brain axis
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•非肥胖人群中，短链脂肪酸（SCFA）的缺乏与抑郁症有关。•与对照组相比，调节SCFA的干预措施对抑郁症状有显著的治疗效果。•肥胖可能是SCFA与抑郁症之间关联的重要生物学中介因素。•SCFA调节干预措施影响了多种炎症标志物，如IL-10、ESR和NLR。引言抑郁症是全球残疾负担
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非肥胖人群中，短链脂肪酸（SCFA）的缺乏与抑郁症有关。
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与对照组相比，调节SCFA的干预措施对抑郁症状有显著的治疗效果。
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肥胖可能是SCFA与抑郁症之间关联的重要生物学中介因素。
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SCFA调节干预措施影响了多种炎症标志物，如IL-10、ESR和NLR。
引言
抑郁症是全球残疾负担的主要因素之一（Vos等人，2020年）。然而，尽管有多种有效的药物治疗和心理治疗方法，但治疗反应仍存在很大异质性。这种变异性使得人们更加关注生物学上的亚型，特别是免疫代谢表型（Milaneschi等人，2020年），该表型的特点是轻度炎症（Osimo等人，2019年）、能量稳态失调和神经植物神经症状，这些因素可能会降低对传统抗抑郁药的反应性（Uher等人，2014年）。重要的是，免疫代谢失调似乎并不是抑郁症的普遍特征，而是一部分患者的特定表现（Moriarity等人，2023年），这引发了对生物学分层方法的日益关注。因此，阐明可调节的免疫代谢信号上游决定因素是优化精准预防和治疗策略的关键（Penninx等人，2025年）。
炎症与抑郁症之间的联系可能是双向的，认识到可能存在可调节的上游过程，这些过程可能导致易感人群的炎症失调是重要的（Mac Giollabhui，2021年）。微生物组-肠道-大脑轴被认为是外周免疫代谢调节影响情绪症状的合理途径（Cheng等人，2024年）。在这个轴中，微生物代谢产物，尤其是乙酸、丙酸和丁酸，由于其在维持肠道屏障完整性、免疫稳态和与抑郁症相关的神经生物学过程中的作用而起着核心作用（Du等人，2024年；Fusco等人，2023年）。SCFA通过多种信号通路维持上皮细胞完整性，降低炎症反应，并调节可能与抑郁症状表达相关的神经可塑性机制（Facchin等人，2024年；Silva等人，2020年）。人类实验研究进一步支持SCFA在肠道-大脑信号传导中的潜在作用，尽管其心理生物学效应并不一致。SCFA含量的增加与应激反应和恐惧处理的改变有关，而其他研究则未发现SCFA与应激相关或情绪结果之间有明确联系（Dalile等人，2024年；Dalile等人，2022年；Dalile等人，2020年）。因此，有多种假说认为，由于生产减少、吸收障碍或微生物生态改变导致的SCFA含量降低可能促成某些个体的抑郁症状（Cheng等人，2024年）。
然而，人类研究的实证证据仍然存在异质性。观察性研究发现，抑郁症患者的粪便中SCFA浓度降低（Jiang等人，2015年），也有研究显示SCFA与抑郁症状严重程度之间关联较弱或不存在关联（Skonieczna-?ydecka等人，2018年），以及在某些代谢背景下SCFA与更严重的抑郁症状之间存在正相关（Burton等人，2023年）。同时进行的临床试验通过益生菌补充、粪便微生物群移植（FMT）、直接给予SCFA（例如丁酸钠）和神经调节方法（即涉及肠道-大脑信号传导）探索了SCFA介导的途径，但结果并不一致。重要的是，与这些途径相关的抑郁症状可能出现在不同的诊断范围内，包括胃肠道疾病、炎症和疼痛相关疾病中（Geng等人，2018年；L?ge-Hagen等人，2019年；Zamani等人，2019年），这支持在评估SCFA相关干预措施时采用维度化、跨诊断框架，而不仅仅是分类性的重度抑郁症（MDD）框架。这些不一致性表明，SCFA与抑郁症之间的关联并不均一，宿主环境以及干预机制也可能影响SCFA调节是否带来临床意义的改善。
尽管在微生物组-肠道-大脑模型中提出了SCFA的作用，但据我们所知，尚未有文献具体同时考察（i）乙酸、丙酸和丁酸与抑郁症状严重程度的关联，以及（ii）围绕SCFA相关干预措施的随机对照试验证据。此外，代谢表型与关联方向和干预反应之间的关联程度尚未量化，这限制了现有文献的解释能力，并阻碍了精准分层试验的合理设计。
因此，我们进行了系统回顾和元分析，以综合两条互补的证据线索：（1）粪便中乙酸、丙酸和/或丁酸浓度与抑郁症状严重程度的关联；（2）评估通过SCFA调节的肠道-大脑通路对具有抑郁症状的人群的干预措施的效果。此外，我们还研究了代谢表型作为潜在的调节因素，以探讨SCFA与抑郁症之间的关联及干预效果在不同代谢背景下的差异，这有助于构想针对抑郁症免疫代谢机制的下一代精准试验。
章节摘要
协议和报告标准
本系统回顾和元分析遵循了《系统回顾和元分析优先报告项目（PRISMA）2020》声明（Page等人，2021年）和《Cochrane干预系统回顾手册》的要求。该协议已预先注册在PROSPERO数据库中（CRD420250652537）。与注册的协议相比，为提高研究的临床可解释性和可行性，进行了以下修订：
讨论
本研究提供了关于短链脂肪酸（SCFA）在抑郁症状中作用的证据。元分析证实，非肥胖队列中乙酸和丙酸浓度较低与抑郁症状严重程度之间存在统计学上显著的负相关。然而，这些发现应谨慎解读，因为在一些观察性研究中发现了中度到高的偏倚风险，尤其是在混杂因素方面
结论
这项元分析提供了初步证据，表明通过SCFA相关途径调节肠道-大脑轴可能是一种有前景的抑郁症状治疗手段，初步结果提示代谢表型（包括肥胖状态）可能具有潜在作用。综合各研究的结果，我们对微生物组-肠道-大脑（MGB）轴在抑郁症状治疗中的作用进行了重新考量，这超越了简单的补充方法，走向了更先进的干预措施
资金来源
本研究未获得公共部门、商业部门或非营利组织的任何特定资助。
CRediT作者贡献声明
Esther En Xin Tang：撰写 – 审稿和编辑，撰写 – 原稿，可视化，项目管理，方法学，调查，数据分析，概念化。Yada Siripaopradit：撰写 – 审稿和编辑，撰写 – 原稿，数据分析。Jaedsiree Thanakitcharu：撰写 – 审稿和编辑，撰写 – 原稿，数据分析。Eunice En Shi Tang：撰写 – 原稿，可视化，方法学，调查
利益冲突声明
作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的报告。
Esther En Xin Tang|Yada Siripaopradit|Jaedsiree Thanakitcharu|Eunice En Shi Tang|Lai Fong Chan
