《Brain, Behavior, and Immunity》：Inflammation in pregnancy and child neurodevelopment: A trio polygenic score and Mendelian randomization study in the Norwegian mother, father and child cohort
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•孕期炎症已被证实与儿童神经发育相关。•观察性研究设计的结果可能受到遗传混杂的影响。•遗传学研究设计可以控制遗传混杂。•遗传学分析未提供CRP对神经发育具有因果效应的证据。引言神经发育障碍被认为起源于大脑发育早期改变，这种改变由环境暴露和潜在遗传易感性共同驱动（Thapar等
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孕期炎症已被证实与儿童神经发育相关。
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观察性研究设计的结果可能受到遗传混杂的影响。
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遗传学研究设计可以控制遗传混杂。
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遗传学分析未提供CRP对神经发育具有因果效应的证据。
引言
神经发育障碍被认为起源于大脑发育早期改变，这种改变由环境暴露和潜在遗传易感性共同驱动（Thapar等，2017）。这些障碍在生命早期即表现出来，影响多个神经心理功能领域，程度各异，所需支持也存在很大差异（Faraone等，2015，Lord等，2018）。神经发育可以通过维度视角来理解，即达到诊断阈值的个体表现出显著高程度的特征（Thapar等，2017）。遗传和环境易感因素已被证明会影响特征的发育以及注意缺陷多动障碍（ADHD）和自闭症等常见神经发育障碍的诊断可能性（Thapar等，2017）。巨大的遗传影响对观察性研究报告的早期易感因素的因果关系提出了挑战，因为遗传易感性可能作为混杂因素，同时影响所测量的暴露和神经发育结果（Havdahl等，2022）。
母体免疫激活（MIA）假说得到了动物模型和孕妇流行病学研究证据的支持，该假说提出孕期母体炎症失调会干扰胎儿神经发育（Han等，2021）。各种因素可能在孕期刺激母体免疫反应，增加后代神经发育障碍的可能性。这些因素包括慢性炎症状态，如自身免疫性疾病、妊娠期糖尿病、肥胖、吸烟和压力，以及急性炎症因素，如感染（Han等，2021）。动物模型的结果表明，这种效应独立于驱动炎症的风险因素（Han等，2021）。
孕期中循环炎症标志物（如C反应蛋白（CRP）和白介素6（IL-6））水平所反映的炎症与后代神经发育障碍的可能性增加有关。大型登记和队列研究探讨了CRP与包括ADHD和自闭症在内的神经发育障碍之间的关联，但结果不一致（Chudal等，2020，Girchenko等，2020，Jallow等，2021，Koks等，2016）。在哥本哈根儿童哮喘前瞻性研究（COPSAC）中，孕24周测量的CRP与ADHD诊断和特征评分之间存在稳健的关联，且存在明显的剂量-反应关系，提示存在因果效应（Rosenberg等，2024）。孕期和新生儿期IL-6水平同样与神经发育障碍、ADHD特征和自闭症可能性相关（Wang等，2025，Gustafsson等，2020，Heuer等，2019）。孕期IL-6还与执行功能受损相关——执行功能是神经发育障碍中常受影响的认知领域（Mohammadzadeh等，2025，Sadozai等，2024）。与对急性感染反应剧烈的CRP和IL-6相比（Del Giudice和Gangestad，2018），一种新的代谢组学标志物"GlycA"与慢性炎症的关联更为密切（Connelly等，2017，Collier等，2019）。孕期中GlycA的测量值与后代神经发育延迟和认知评分降低相关（Girchenko等，2020，Gogos等，2024）。通过同时考虑索引不同炎症过程的标志物，对孕期炎症潜在效应的研究可以更全面地评估因果关系通路的潜在变异。
孕期母体炎症与非感染性炎症风险因素相关，后者受生活方式和人体测量学指标的影响——两者均已知部分受遗传易感性影响。鉴于遗传易感性直接从母亲传递给子女，这代表了观察性研究中报告的孕期母体炎症与后代神经发育障碍之间关联的一个潜在混杂通路。神经发育障碍的高遗传率，以及贡献于该遗传率的常见遗传变异的显著广泛关联，增加了遗传混杂通路在这些关联中发挥作用的可能性（Havdahl等，2022，Faraone和Larsson，2019，Sandin等，2017）。评估遗传混杂在代际关联中作用的一种方法是使用多基因评分（PGS）进行三人组分析。在这类模型中，可以估计儿童自身对产前暴露的遗传易感性直接效应——即混杂通路——而暴露的因果效应则作为母体间接遗传效应的一部分进行估计（Pingault等，2022）。因果效应可在代际孟德尔随机化（MR）分析中进一步研究，这些分析在三人组PGS模型的基础上施加更严格的假设，以尝试分离因果机制（Davey Smith和Ebrahim，2003）。此前已应用这些方法来研究ADHD的易感因素，以及子宫内生长和孕期维生素D和鱼油水平对后续神经发育特征的因果效应（Pingault JB, Barkhuizen W, Wang B等。挪威母亲、父亲和儿童队列研究中ADHD特征的遗传培养与遗传传递风险。Mol Psychiatry。在线发表2022年11月16日，Wootton等，2024，D'Urso等，2024）。
我们旨在研究孕期炎症对后代神经发育的潜在因果效应。我们在挪威母亲、父亲和儿童队列研究（MoBa）中使用了三人组PGS分析和代际MR分析，控制了一些将这些特征联系起来的潜在混杂通路，以评估因果关系机制的遗传学证据。
章节摘要
研究人群
挪威母亲、父亲和儿童队列研究（MoBa）是由挪威公共卫生研究所开展的一项基于人群的孕期队列研究（Caspersen等，2019，Brandlistuen等，2025，Magnus等，2016）。参与者从1999年到2008年在全国范围内招募。在41%的妊娠中，女性同意参与。该队列包括约114,500名儿童、95,200名母亲和75,200名父亲。MoBa受挪威卫生
结果
在排除每对双胞胎中的一个（排除人数n = 2,423，包括缺失胎次信息的个体）以及无性别信息的儿童（n = 209）后，MoBa队列中总共有41,531个三人组具有完整的基因分型信息。我们观察到完整三人组与剩余MoBa队列之间在暴露和结局测量上存在微小差异，完整基因分型三人组的评分一致较低（表明问题较少）（见补充表
讨论
本研究旨在调查广泛报告的孕期母体炎症与后代神经发育之间关系背后的潜在因果机制。我们利用三人组PGS和代际MR分析，测试了炎症标志物CRP、IL-6和GlycA的遗传代理对神经发育的影响。使用CRP强工具变量的分析结果与孕期母体炎症对神经发育具有因果效应的结论不一致，即
局限性
本研究最大的局限性是无法最终验证IL-6和GlycA的PGS是否可用于孕期，因为这些评分是基于在非孕成人中开展的GWAS构建的。然而，由于MoBa子样本中没有IL-6和GlycA的孕期测量值，验证分析受到COPSAC2010队列中可用较小样本量的限制。这一权衡是我们决定在主分析中使用所有工具变量的原因
结论
关于炎症因果作用的结论不应仅基于单一研究设计的结果。相反，应跨不同研究设计进行三角验证以推断因果关系。三角验证可以更有效地分离和量化不同的混杂来源，同时也可以更深入地检验潜在因果机制的不同要素——例如与时间相关的假设。本次遗传学研究可以作为
作者贡献
该研究的负责人是LJH，从构思和设计到研究的实施和数据获取、数据分析和数据解读。KA撰写了稿件初稿。所有合著者都提供了重要的智力贡献，并对数据分析和数据解读做出了重要贡献。所有作者保证，对工作的任何部分的准确性和完整性均已得到适当调查和解决，并且所有人都批准了最终
CRediT作者贡献声明
Kristina Aagaard：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，可视化，验证，项目管理，方法学，调查，形式分析，数据整理，概念构思。Anders Eliasen：写作——审阅与编辑，验证，指导，方法学，调查，形式分析，数据整理，概念构思。Jens Richardt M. Jepsen：写作——初稿撰写，指导，方法学。Casper-Emil T. Pedersen：写作——审阅与编辑，指导，数据
利益冲突声明
作者声明，他们不存在已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能被认为影响了本文报告的工作。
致谢
我们感谢所有参与这项持续进行的队列研究的挪威家庭。
对于生成高质量基因组数据，我们感谢挪威公共卫生研究所（NIPH）、HARVEST合作组织、奥斯陆大学NORMENT中心、卑尔根大学糖尿病研究中心、deCode Genetics、挪威研究理事会、东南和西部挪威地区卫生管理局、ERC AdG、Stiftelsen KG Jebsen、特隆德
Kristina Aagaard|Anders Eliasen|Jens Richardt M. Jepsen|Casper-Emil T. Pedersen|Rebecca Vinding|Julie B. Rosenberg|Tingting Wang|Nicklas Brustad|Susanne Brix|Bo Chawes|Morten Arendt Rasmussen|Bj?rn H. Ebdrup|Ida Henriette Caspersen|Robyn E. Wootton|Helga Ask|Alexandra Havdahl|Klaus B?nnelykke|Laurie J. Hannigan
