伴轻度认知障碍的脑小血管病患者皮层形态相似性网络、脉络丛体积及糖脂水平变化与认知表现的相关性研究

《Brain Research Bulletin》：Association of cortical morphological similarity network, choroid plexus volume and glycolipid level changes with cognitive performance in cerebral small vessel disease patients with mild cognitive impairment

　　

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是老年人认知障碍和痴呆的主要血管性因素。皮层形态相似性网络（morphological similarity network，MSN）通过整合多种皮层形态学特征，可在个体水平提供脑区结构相似性的精细测量。本研究旨在整合多参数磁共振成像（MRI）技术与临床评估，探究CSVD伴轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者的MSN特征（尤其梯度特征）、脉络丛（choroid plexus，ChP）体积变化及糖脂代谢水平与认知表现的关系。研究纳入66例CSVD患者（其中33例CSVD-MCI、33例CSVD认知正常（CSVD-CN））及33例正常对照（NC），其中各10例患者完成平均1.3年随访。研究结果显示：与NC组相比，CSVD-MCI组和CSVD-CN组血糖值显著升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）显著降低；CSVD-MCI组MSN全局与局部效率显著降低，最短特征路径长度显著增加；CSVD-MCI组额顶网络梯度1评分较NC组显著升高，躯体运动网络梯度1评分较CSVD-CN组显著降低；视觉、背侧注意及边缘网络梯度2评分出现显著变化；随访时CSVD-MCI组视觉网络梯度2评分较基线显著降低。转录-神经影像关联分析发现，MSN梯度2的组间差异空间模式与特定基因表达谱显著相关（r=0.28，P_spin<0.001），444个基因显著贡献于PLS1成分，其中PLS1?基因集富集于“蛋白质泛素化”、“化学突触传递”、“无机离子跨膜转运”等基因本体（GO）生物学过程及“糖尿病心肌病”、“2型糖尿病”、“mTOR信号通路”等京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路。CSVD-MCI组双侧ChP体积显著高于CSVD-CN组及NC组，随访时右侧ChP体积较基线显著增加。相关分析显示，CSVD-MCI组血糖值与MMSE（r=0.491，p=0.022）及TMT-B（r=0.406，p=0.049）评分显著正相关；背侧注意网络梯度2评分与MMSE（r=0.350，p=0.033）、CDT（r=0.417，p=0.038）及TMT-B（r=0.372，p=0.037）评分显著相关；边缘网络梯度2评分与MMSE（r=-0.426，p=0.047）及CDT（r=-0.395，p=0.038）评分显著相关。中介分析表明，边缘网络异常梯度2评分介导了双侧ChP体积增加与MMSE评分降低之间的关联。上述发现为CSVD相关认知障碍的多维病理机制提供了新见解，ChP体积及MSN梯度变化可能作为CSVD早期诊断的潜在影像学标志物。

脑小血管病（CSVD）是全球范围内导致老年人认知障碍与痴呆的重要血管性因素，从主观认知下降到轻度认知障碍（MCI）乃至痴呆均可出现。目前针对CSVD相关认知障碍的早期识别与干预仍面临重大挑战，其潜在病理机制尚未充分阐明。近年发展的皮层形态相似性网络（MSN）通过整合厚度、体积、表面积、沟深和平均曲率等多维形态学特征，能够在个体水平量化脑区间的结构相似性，反映共享的神经发育与成熟模式；结合扩散图嵌入方法提取的梯度结构可揭示皮层从单模态到跨模态的功能层级组织轴，而该层级结构的破坏与多种神经精神疾病相关。脉络丛（ChP）作为脑脊液的主要产生部位，参与血-脑脊液屏障维持、神经炎症调控和毒性代谢物清除，已有研究报道其在阿尔茨海默病及MCI患者中出现体积增加。此外，血脂异常和高血糖作为可干预的血管危险因素在CSVD中高度流行，但糖脂代谢紊乱影响认知功能的神经生物学机制在CSVD中尚不清楚，尤其缺乏关于血-脑脊液屏障相关结构与脑网络层级变化是否介导这一关系的直接证据。本研究旨在整合多参数MRI与临床评估，探索CSVD-MCI患者的MSN（尤其梯度特征）、ChP体积变化及糖脂代谢水平及其与认知表现的关系，并检验MSN梯度改变是否与特定空间基因表达模式相关。

研究人员从2017至2022年纳入66例CSVD患者和33名正常对照（NC），依据认知状态将患者分为CSVD-MCI组和CSVD认知正常组（CSVD-CN），其中各10例完成平均1.3年随访。采用FreeSurfer与Schaefer 400分区图谱提取五种皮层形态指标，基于形态测量逆散度（MIND）方法构建400×400的个体化MSN矩阵，利用BrainSpace工具箱进行扩散图嵌入获取梯度，以Yeo七网络为参照分析梯度变化；同时采用GRETNA工具箱计算全局和局部网络拓扑属性。基于艾伦人脑图谱（AHBA）转录组数据，使用脱落工具箱预处理获得15,631个基因表达值，采用偏最小二乘（PLS）回归分析基因表达与MSN梯度组间差异图的关系，并通过旋转检验与置换检验评估显著性，利用Metascape进行基因本体（GO）与京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，GCea分析用于验证富集可靠性。ChP体积通过全卷积神经网络模型在3D-T1图像上自动分割获得，并配准至蒙特利尔神经病学研究所（MNI）152标准空间。统计分析采用方差分析、Kruskal-Wallis检验、卡方检验、配对t检验或Wilcoxon符号秩检验、一般线性模型、偏相关分析及中介分析，控制年龄、性别和受教育年限为协变量，多重比较采用错误发现率（FDR）校正。

人口学、代谢特征与神经心理学评分方面，与NC组相比，两个CSVD患者组均呈现血糖显著升高和HDL-C显著降低；CSVD-MCI组除DST外各神经心理学评分均显著降低，CSVD-CN组仅TMT-B评分显著降低。随访时CSVD-MCI组Rey-CFT-IR和CDT评分较基线显著下降，CSVD-CN组Rey-CFT-IR和Rey-CFT-DR评分也显著下降。

MSN拓扑属性方面，CSVD-MCI组全局效率和局部效率较NC组和CSVD-CN组显著降低，最短特征路径长度显著增加。局域指标方面，CSVD-CN组躯体运动网络度中心性显著低于CSVD-MCI组和NC组。随访未发现显著拓扑指标变化。

MSN梯度变化方面，CSVD-MCI组额顶网络梯度1评分较NC组显著升高，躯体运动网络梯度1评分较CSVD-CN组显著降低。梯度2方面，CSVD-MCI组视觉网络、边缘网络评分较NC组显著升高，背侧注意网络评分较NC组和CSVD-CN组均显著降低。随访时CSVD-MCI组视觉网络梯度2评分较基线显著降低。

转录-神经影像关联方面，PLS回归显示PLS1基因表达图谱与MSN梯度2组间差异图显著正相关（r=0.28，P_spin<0.001），PLS1解释了7.9%的方差。444个基因显著贡献于PLS1，其中PLS1+基因150个（过表达）、PLS1?基因294个（低表达）。PLS1?基因集显著富集于蛋白质泛素化、化学突触传递、无机离子跨膜转运等6个GO生物学过程及糖尿病心肌病、2型糖尿病、mTOR信号通路等6个KEGG通路（FDR校正p<0.05），但更严格的GCea分析未发现显著富集的GO类别。

ChP体积方面，CSVD-MCI组双侧ChP体积均显著高于CSVD-CN组和NC组，随访时CSVD-MCI组右侧ChP体积较基线显著增加。

相关分析方面（CSVD-CN组无显著相关），CSVD-MCI组血糖值与MMSE和TMT-B评分显著正相关；背侧注意网络梯度2评分与MMSE、CDT和TMT-B评分显著正相关；边缘网络梯度2评分与MMSE和CDT评分显著负相关；未发现血脂参数与认知评分的显著相关。

中介分析显示，边缘网络异常梯度2评分显著介导了左侧ChP体积增加（β=-0.2488，95% bootstrap CI：-1.1443至-0.0438）和右侧ChP体积增加（β=-0.2533，95% bootstrap CI：-1.9039至-0.1426）与MMSE评分降低之间的关联。

讨论部分，本研究通过整合神经影像、代谢和遗传视角，从多个维度探讨了CSVD患者认知损害的病理生理机制。核心发现包括：（1）CSVD-MCI组血糖升高、背侧注意网络和边缘网络的异常MSN梯度2评分与多项认知评分显著相关；（2）随访期间CSVD-MCI组视觉网络梯度2评分显著下降，右侧ChP体积显著增加；（3）444个基因和多个生物学通路与MSN梯度2变化相关；（4）ChP体积增加与MMSE评分降低之间的关联由边缘网络异常梯度2评分所介导。研究人员将上述发现解释为：CSVD-MCI患者存在以特定高阶认知网络层级位置偏移为特征的MSN重构模式，ChP体积增加可能反映了早期CSVD慢性低灌注和神经炎症背景下的反应性改变，而边缘网络层级位置的异常可能是ChP病理影响认知功能的重要中间环节。研究人员同时指出，仍需谨慎对待这些初步发现，诸多开放性问题的解答类似和更直接的遗传学测量以及更严格的因果推断设计将成为未来研究的重要方向。

结论部分本研究结果表明，CSVD-MCI患者MSN和ChP体积的异常变化与特定认知损害密切相关，这一发现可能为认知缺陷背后的神经机制提供新的见解，并可能为CSVD的早期诊断提供潜在的影像学标志物。