胃癌检测的非侵入性策略：无细胞DNA片段组学与蛋白质生物标志物的结合

《Cancer Letters》：Non-Invasive Strategy for Gastric Cancer Detection: Integration of Cell-free DNA Fragmentomics and Protein Biomarkers

　　

摘要

胃癌（GC）是全球第五大常见癌症，然而，针对胃癌的准确且无创的诊断方法仍然有限。无细胞DNA（cfDNA）片段组学已成为检测癌细胞的一种有前景的工具。在此，我们开发了一种名为GaFraD的胃癌检测模型。该模型利用了四个cfDNA片段组学特征：片段大小比率（FSR）、拷贝数变异（CNV）、9个碱基对末端序列（Motif）以及 transcription start sites 处的片段大小（TF）。该模型的接收者操作特征曲线下面积（AUC）为0.970（95% CI：0.944 – 0.990），灵敏度为95.0%，特异性为80.9%。通过将GaFraD模型与传统的蛋白质生物标志物CA19-9和PG-I/PG-II结合，生成了CONFIRM模型。CONFIRM模型在检测胃癌方面的AUC为0.986（95% CI：0.966 – 1.000），灵敏度为95.0%，特异性为95.6%。此外，CONFIRM模型在区分早期胃癌患者和对照组方面表现优异（AUC = 0.983，灵敏度95.6%，特异性94.2%）。我们的研究表明，结合cfDNA片段组学和蛋白质生物标志物进行无创胃癌检测具有很高的区分能力，显示出临床潜力。本研究结果为胃癌的早期、准确和无创临床诊断提供了新的途径。

部分摘录

引言

胃癌（GC）在发病率和癌症相关死亡率方面均是全球第五大常见癌症（1）。这一严重的疾病负担凸显了实现简单准确检测的迫切需求，这极大地影响了胃癌患者的生存结果。尽管胃镜检查仍是胃癌检测的金标准，但其侵入性特性以及在高风险人群中应用的局限性使其无法大规模应用于筛查。虽然无创检测方法

本研究共招募了280名参与者，其中包括143名胃癌患者和137名非癌患者（图S1）。从每位参与者处收集血浆样本，使用低覆盖度的全基因组测序（WGS）进行cfDNA测序（平均覆盖度：2.57倍）。排除13名溶血等级超过4级的患者、6名病理结果不确定的患者以及4名病理学确认为非胃癌的患者后，最终剩下120名胃癌患者。经过质量控制过程后...

血浆cfDNA片段组学已成为一种有前景的无创癌症检测方法。肿瘤细胞凋亡或坏死后释放到体液中的DNA片段具有独特的物理化学性质，如片段大小分布和末端碱基对偏好，这些共同构成了肿瘤的“片段组学指纹”（26）。通过使用机器学习算法整合和分析这些片段组学特征，可以有效地进行区分

从中国江苏省苏州市翔城人民医院收集了未经治疗的临床诊断为胃癌的患者。在手术干预或活检前采集血液样本，用于cfDNA提取和蛋白质生物标志物的分析。排除标准如下：（1）经病理检查未确诊为胃癌的患者；（2）病理结果不确定的患者；（3）同时患有其他肿瘤的患者；（4）血液...

周冲：资源提供；李贤民：资源提供；韩泽鑫：软件开发；徐晓雅：研究工作；王颖：验证；王莉：资源提供；韩曙光：验证；郑帆：验证；沈晓明：资源提供；谭青豪：验证；刘东宇：方法学设计、数据管理；戴龙飞：研究工作；李志谦：验证；陈胜：验证；史海华：资源提供、研究工作；段桥楠：写作——初稿、方法学设计、正式分析、数据管理；王文杰：写作——

已获得所有参与者或其法定代表的书面知情同意书，同意参与本研究并发表文章。尊重参与者的隐私权利。

本研究包括器官或组织捐赠者。参与者或其近亲或法定代表已同意将这些人体生物材料用于本研究及文章的发表。研究中使用的样本并非来自已故

所有隶属于3D Medicines Inc.的作者均为现任或前任员工。其他作者未披露任何潜在的利益冲突。

本研究已获得苏州市翔城人民医院伦理委员会的批准（2023-KY-06），并遵循赫尔辛基宣言的原则进行。所有参与者均签署了书面知情同意书，同意提供血液样本和临床数据。该研究已在ChiCTR.org.cn上注册，注册号为ChiCTR2500105485。

不适用。

本研究得到了江苏省卫生健康委员会的科学研究项目（Z2022039）；苏州姑苏卫生人才计划（GSWS2022115）；苏州市科学技术项目基金会（SKY2023034、SS202093、SYW2024164）；江苏省卫生健康委员会的关键科学研究项目（ZD2021053）；以及苏州市关键临床疾病诊断和治疗技术专项项目（LCZX202345）的支持。

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