分子活性预测中的支架迁移不确定性校准：覆盖度、效率与风险感知选择的多目标基准

《Computational Biology and Chemistry》：Scaffold-Shift Uncertainty Calibration in Molecular Activity Prediction: A Multi-Target Benchmark of Coverage, Efficiency, and Risk-Aware Selection

　　

•原始集成区间仅覆盖了约10%的支架迁移分子。•共形校准将平均覆盖度恢复至接近标称90%水平。•低相似性和高活性区域仍存在系统性覆盖不足。•下界排序在所有16种稳健性设置中均降低了活性富集。•自适应区间宽度追踪了误差，但并未确保局部校准。

分子活性预测中的不确定性校准：支架迁移压力测试与选择效用

基于机器学习的分子活性预测在药物发现中应用广泛，但前瞻性发现的关键候选分子常位于训练数据覆盖的结构邻域之外。随机分子划分会产生乐观的泛化估计，而基于Bemis-Murcko支架的支架不相交评估能提供更严格的外推近似。点预测性能无法反映不确定性估计是否具备概率意义；集成标准差、dropout变异等常被当作预测区间，但缺乏校准保证。标准分割共形预测在可交换性假设下提供有限样本覆盖保证，但该保证是边际的而非条件的，平均覆盖度可能掩盖特定化学区域上的系统性失败。此外，风险感知排序通常采用下置信界（lower confidence bound, LCB）作为保守策略，但区间有效性不等于排序策略的有效性。为系统检验这些问题，研究人员（Yanhui Guo）在《Computational Biology and Chemistry》发表了一项基准研究，在六个靶标、两种模型类别的重复支架迁移评估中，比较了原始集成区间、标准分割共形以及两种相似性自适应共形方法，并评估了校准区间对回顾性活性富集选择的效用。

该研究使用ChEMBL 37中六个靶标（AR、EGFR、DRD2、ESR1、PPARG、ABL1）的IC₅₀型活性数据，经RDKit标准化和按中位pChEMBL聚合后，依据Bemis-Murcko支架进行20次匹配划分（约60%训练、20%校准、20%测试）。分子以Morgan/ECFP₄指纹描述，采用五成员随机森林（random forest, RF）集成和直方图梯度提升（histogram gradient boosting, HGB）两种模型。区间方法包括RF原始集成高斯区间、标准分割共形、相似性归一化共形和相似性分箱局部共形。评估指标包括分子加权覆盖度、支架平衡覆盖度、平均宽度、区间分数，以及基于训练相似度、测试支架大小和真实活性四分位的条件覆盖分析。选择模拟比较了点预测排名与LCB排名，并使用依赖感知多重贝叶斯自举进行统计推断。

结果部分按原文小标题概述如下：

3.1 点预测性能因靶标而异。RF平均绝对误差从ABL1的0.577到DRD2的0.732 pActivity单位，Spearman相关从DRD2的0.591到ABL1的0.848，为评估不确定性工具提供了异质背景。

3.2 原始集成分散度不是有效的90%预测区间。所有靶标严重欠覆盖，分子加权覆盖度仅9.5%–11.4%，平均宽度仅0.19–0.27 pActivity单位，远小于实际误差。

3.3 共形校准恢复平均覆盖度但未消除靶标依赖性。标准分割共