《Food and Chemical Toxicology》：Di(2-ethylhexyl) phthalate and Mono(2-ethylhexyl) phthalate upregulate PPARG and induce metabolic reprogramming in hepatocellular carcinoma cells: a pan-cancer and metabolomics study
编辑推荐：
•通过网络毒理学研究，发现PPARG是DEHP和MEHP在肝细胞癌（HCC）中的共同核心靶点。•PPARG的上调与肝细胞癌患者的总体生存率较低有关。•DEHP/MEHP暴露会诱导HepG2细胞中的脂质积累和PPARG表达。•代谢组学研究揭示了邻苯二甲酸酯对脂质和核苷酸途径的干扰。
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通过网络毒理学研究，发现PPARG是DEHP和MEHP在肝细胞癌（HCC）中的共同核心靶点。
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PPARG的上调与肝细胞癌患者的总体生存率较低有关。
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DEHP/MEHP暴露会诱导HepG2细胞中的脂质积累和PPARG表达。
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代谢组学研究揭示了邻苯二甲酸酯对脂质和核苷酸途径的干扰。
引言
邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）是最常用的邻苯二甲酸酯增塑剂之一，广泛用于聚氯乙烯（PVC）产品中，包括食品包装、医疗器械和建筑材料（Program, 2021）。由于DEHP没有与塑料基质共价结合，因此在使用过程中容易从消费品中渗出并进入周围环境（Erythropel et al., 2014）。其普遍存在的环境污染及其潜在的健康影响，包括可能的致癌性，引起了重大的公共卫生问题（Rowdhwal and Chen, 2018）。
人类接触DEHP的途径包括饮食摄入、吸入和皮肤接触（Henkel et al., 2024; Rowdhwal and Chen, 2018）。在超过70%的儿童尿液样本中检测到了DEHP及其代谢物，表明在普通人群中存在广泛的暴露现象（Yasuda et al., 2025）。在某些生物或实验条件下，DEHP相关的暴露浓度可能达到微摩尔级别，这与代谢紊乱和内分泌相关的不良影响有关（Guo et al., 2011; Lin et al., 2017）。DEHP吸收后迅速水解为单(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯（MEHP），这是一种比母体化合物更具生物活性的代谢物（Rusyn et al., 2006）。多项研究报道了癌症患者与健康个体之间DEHP或邻苯二甲酸酯代谢物水平的差异，这表明邻苯二甲酸酯暴露可能与癌症相关的生物过程有关（Chen et al., 2018; Segovia-Mendoza et al., 2022）。
越来越多的证据表明，DEHP和MEHP的暴露会促进多种肿瘤类型的恶性表型。在乳腺癌中，DEHP/MEHP会增强细胞增殖和迁移，同时伴随脂质积累和代谢相关基因的失调（Liao et al., 2026）。在前列腺癌模型中，MEHP增强了侵袭性特征，而DEHP在体内促进肿瘤生长，可能通过PI3K–Akt和MAPK信号通路（Zheng et al., 2026）。长期暴露于DEHP/MEHP还增加了结直肠癌细胞的干Precision和药物抗性（Shih et al., 2023）。在肝脏中，DEHP暴露可诱导小鼠模型中的脂质过氧化和铁死亡（Zhang et al., 2022），并通过PPARG相关信号通路改变脂质代谢和炎症反应（Xu et al., 2022）。DEHP和MEHP也可能同时存在于肝脏中，并导致肝脏脂质积累和损伤（Wang et al., 2024）。然而，它们在肝细胞癌细胞中的共同分子靶点以及与DEHP/MEHP暴露相关的代谢反应尚未完全明了。
在这项研究中，我们整合了网络毒理学和泛癌分析，确定PPARG是DEHP和MEHP的候选共同靶点。我们还研究了PPARG表达与肝细胞癌（HCC）临床结果之间的关联。随后在人类肝细胞癌细胞系HepG2中建立了依赖于浓度的DEHP和MEHP暴露模型，以评估其对PPARG表达和细胞内脂质积累的影响。为了进一步评估PPARG的功能作用，我们使用了PPARG激动剂罗格列酮和拮抗剂GW9662进行了药理学干预实验，并检测了与PPARG相关的脂质储存基因DGAT2和PLIN2的表达。我们还测量了PPARA、RXRA和ACOX1的表达，以探讨PPARA通路的潜在关联。鉴于PPARG在脂质代谢调节中的核心作用，进一步采用了无针对性的高通量代谢组学方法来表征DEHP/MEHP暴露后的代谢变化。这些分析共同提供了关于PPARG相关脂质储存信号通路在DEHP/MEHP诱导的HCC细胞代谢变化中的潜在机制的见解。
章节片段
PPI网络和功能富集分析
蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络是使用STRING数据库构建的
共同靶点的识别突出了核心靶点及其功能富集
如图1A所示，DEHP和MEHP共有94个重合靶点，表明尽管存在化合物特异性靶点，但靶点空间是一致的。我们构建了这些交集靶点的PPI网络以识别关键下游靶点。网络拓扑分析显示PPARG是一个中心枢纽（度 = 32；接近度 = 0.58；介数 = 0.27），支持其在共享网络中的关键调节作用（图1B）。KEGG富集分析显示，与PPARG相关的靶点主要是
讨论
通过网络毒理学和泛癌分析，PPARG被确定为DEHP和MEHP的候选共同靶点，在TCGA-LIHC队列中，较高的PPARG表达与较低的总体生存率相关。在HepG2细胞中，DEHP和MEHP增加了PPARG表达和脂质积累，而无靶点代谢组学分析表明脂质相关代谢途径发生了相对变化。
以往的研究主要集中在DEHP作为PPARα配体的作用上，尤其是在啮齿动物模型中
CRediT作者贡献声明
张翠香：研究、概念化。肖玉曦：软件。苏双燕：方法学、正式分析。黄宏梅：方法学、研究。杨文杰：软件、方法学。李雪英：写作——审阅与编辑、可视化、验证、项目管理。廖旭星：写作——初稿、正式分析、数据管理。梁慧琼：正式分析、数据管理。王桂华：软件。陈桂园：写作——审阅与编辑、资源、资金
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的会影响到本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的会影响到本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（31860252）、云南省地方大学自然科学基金联合重点项目（202301BA070001-043, 202401BA070001-089）以及大理白族自治州生物医学领域科技创新计划重点研发项目（20242903B030014）的支持。
廖旭星|梁慧琼|黄宏梅|杨文杰|苏双燕|张翠香|肖玉曦|巩家琪|杨启荣|王桂华|陈桂园|李雪英
