《Food and Chemical Toxicology》：Polystyrene nanoparticles impair endometrial decidualization in early pregnant mice via oxidative stress-driven autophagy suppression and ferroptosis induction
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摘要聚苯乙烯纳米塑料 (PS-NPs) 被视为对女性生殖健康构成潜在威胁的新兴物质；然而，其对早期妊娠的影响仍知之甚少。本研究利用体内和体外模型，调查了 PS-NPs 暴露对早期妊娠小鼠子宫内膜蜕膜化的影响及潜在机制。我们的发现表明，PS-NPs 显著减少了胚胎着床位点数量并
摘要
聚苯乙烯纳米塑料 (PS-NPs) 被视为对女性生殖健康构成潜在威胁的新兴物质；然而，其对早期妊娠的影响仍知之甚少。本研究利用体内和体外模型，调查了 PS-NPs 暴露对早期妊娠小鼠子宫内膜蜕膜化的影响及潜在机制。我们的发现表明，PS-NPs 显著减少了胚胎着床位点数量并损害了蜕膜化。PS-NPs 导致自噬缺陷，其特征为启动增强但完成受阻，并同时通过谷胱甘肽过氧化物酶 4 灭活和铁过载触发铁死亡。值得注意的是，药理学救援实验表明，活性氧 (ROS) 作为上游触发因素，而自噬功能障碍和铁死亡共同导致蜕膜化缺陷，其中铁死亡作为末端效应途径。引人注目的是，使用 ROS 清除剂 N-乙酰半胱氨酸、自噬激动剂海藻糖或铁死亡抑制剂铁死亡抑制素 1 进行单独或双重干预，仅能部分恢复蜕膜化标志物。相比之下，同时应用三种干预措施——ROS 抑制、自噬激活和铁死亡抑制——显著逆转了 PS-NPs 诱导的蜕膜化缺陷。我们的发现揭示，PS-NPs 通过氧化应激抑制自噬和诱导铁死亡从而损害蜕膜化。这些发现为纳米塑料的生殖毒性提供了新见解，将其确定为早期妊娠维持的重要因素。
引言
由于对微塑料颗粒 (MPs) 影响女性生殖健康的担忧日益增加，MPs 已引起广泛的科学关注。MPs 被定义为直径在 1 μm 至 5 mm 之间的塑料碎片，可通过摄入、吸入或皮肤接触进入女性体内 (Cox et al., 2019)。值得注意的是，使用含 MPs 的化妆品等个人护理产品进一步增加了女性的暴露风险 (Liu et al., 2022)。临床研究发现，在多种女性生殖组织中检测到了 MPs，包括胎盘、卵巢和子宫，其中基于聚苯乙烯的 MPs (PS-MPs) 占已识别颗粒的 67.7% (Barceló et al., 2023; Qin et al., 2024; Schwabl et al., 2019; Yan et al., 2022; Zhang et al., 2024)。临床前证据进一步支持了 MPs 的生殖毒性：例如，研究表明 PS-MPs 会损害小鼠胎盘屏障完整性并扰乱卵泡发育 (Peng and He, 2024)。颗粒大小是毒性的关键决定因素。例如，50-nm PS-NPs 比更大的 PS-MPs (2–6 μm) 更能严重降低海洋青鳉幼虫的孵化率，并更强地损害牡蛎的配子受精和胚胎发育 (Afreen et al., 2023)。
不孕症是全球生育率下降的主要原因，影响约 1.86 亿人——约占育龄夫妇的 15% (Li et al., 2024; Njagi et al., 2023; Vollset et al., 2020)。其病因是多因素的，涉及遗传、心理、生活方式和环境因素。在环境污染物中，微塑料和纳米塑料如 PS-NPs (直径 ≤ 1000 nm) 代表了新兴但知之甚少的生殖健康威胁。我们之前的工作表明，暴露于 50–90 nm PS-NPs 会导致小鼠不良妊娠结局，扰乱卵泡发生并损害胚胎着床 (Qiao et al., 2025)。子宫内膜蜕膜化对于妊娠的建立至关重要。在胎盘形成之前，胚胎依赖于来自蜕膜组织的营养和代谢支持 (Ng et al., 2020)。蜕膜化受损与临床并发症如着床失败和复发性妊娠丢失有关 (Ochoa-Bernal and Fazleabas, 2020)。我们之前报道 PS-NPs 下调了同源框 A10 (HOXA10)，这是一个关键的蜕膜化标志物，表明它们可能干扰这一过程 (Qiao et al., 2025)。然而，潜在的机制仍然不明。
自噬通过平衡蛋白质合成和降解来维持细胞稳态 (Bielfeld, 2024)。适当的自噬活性支持蜕膜功能并降低妊娠丢失风险，而自噬失调与蜕膜化缺陷密切相关 (Lu et al., 2021)。自噬流，包括自噬体形成、溶酶体融合和降解，是一个受到严格调节的循环过程，对代谢稳态至关重要 (Chen et al., 2018)。LC3-I 向 LC3-II 转化和 P62 降解是自噬激活的既定标志物 (Yang et al., 2019)。在人体子宫内膜间质细胞的体外蜕膜化过程中，自噬显著增强 (Citrinovitz et al., 2019)。
铁死亡是一种铁依赖性的受调控细胞死亡形式，由脂质过氧化驱动，涉及铁代谢失调、抗氧化失败和毒性脂质过氧化物积累。关键调节因子包括谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4)，它利用谷胱甘肽 (GSH) 减少脂质氢过氧化物；溶质载体家族 7 成员 11 (SLC7A11)，是胱氨酸/谷氨酸转运系统 Xc- 的一个亚基；酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 4 (ACSL4)，它富集易被过氧化的多不饱和脂肪酸于膜中；铁死亡抑制蛋白 1 (FSP1)，它再生抗氧化剂泛醇；以及铁蛋白，由重 (FTH1) 和轻 (FTL) 链组成，它隔离细胞内铁以调节细胞铁稳态 (Song et al., 2025)。
本研究探讨 PS-NPs 是否通过破坏氧化应激、自噬和铁死亡来损害蜕膜化和胚胎着床。通过阐明蜕膜化失败在 PS-NPs 诱导的生殖毒性中的角色和机制，本工作为进一步评估纳米塑料暴露对女性生育力的风险提供了实验依据，并为理解塑料污染对女性生殖健康的威胁提供了理论支持。
章节摘要
试剂、动物和伦理声明
PS-NPs 购自 Polysciences, Inc. (Cat# 08691-10; 美国宾夕法尼亚州沃灵顿)，在前一项研究中也曾使用 (Zhou et al., 2022)。市售 PS-NPs (50-90 nm) 根据制造商说明制备为水悬浮液。基于我们研究小组对 PS-NPs 的表征结果，PS-NPs 以 2.5% (w/v) 的水悬浮液形式提供，浓度约为 3.64 × 1014 颗粒/mL，呈现轻微阴离子
PS-NPs 的表征
在灌胃载体和子宫组织中表征了 PS-NPs 的物理化学性质，以评估其潜在毒性。SEM 显示 PS-NPs 呈现规则的球形形态，主要粒径分布为 58.94 ± 13.12 nm (图 1A, B)。对灌胃载体进行的 DLS 分析显示 DH 为 62.69 ± 13.38 nm，zeta 电位为–34.96 ± 6.28 mV，PDI 为 0.015，确认了良好的胶体稳定性和单分散性 (图 1C, D)。FTIR
讨论
PS-NPs 导致胚胎着床显著减少。胚胎着床失败是女性不孕的主要原因，占妊娠丢失的 50–75% (Hirota, 2019)。与之前报道的 PS-MPs 损害生育力并减少着床位点一致 (Huang et al., 2023; Wei et al., 2022)，我们的研究表明 PS-NPs 暴露后胚胎着床位点数量显著减少。此外，一项 prior study 显示 PS-NPs
结论
本研究证明，PS-NPs 通过升高氧化应激、损害自噬和增强铁死亡，损害了小鼠早期妊娠期间的胚胎着床并扰乱了子宫内膜蜕膜化 (图 8)。PS-NPs 升高 ROS 作为上游触发因素；自噬受损代表 PS-NPs 诱导的蜕膜化损伤的核心组成部分；铁死亡是这种损伤的直接驱动因素。单独 (NAC, Tre 或 Fer-1) 或双重干预仅部分恢复了 HOXA10 和 IGFBP-1
CRediT 作者贡献声明
胡佳瑞: 可视化，正式分析，数据整理。 张林红: 可视化，正式分析，数据整理。 宋文娟: 验证，正式分析，数据整理。 刘增: 可视化，软件，方法论，正式分析。 余文杰: 验证，正式分析，数据整理。 吴晓梅: 可视化，软件，正式分析。 郑一彬: 可视化，验证，软件，方法论。 游黄年: 撰写 – 初稿，方法论，正式分析。
竞争利益声明
? 作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文中报告的工作。
致谢
本研究得到了 海南省高校科学研究项目 (Hnky2024ZD-14)、学术提升支持 计划 of 海南医科大学 (XSTS2025143) 以及海南省研究生创新研究项目 (Qhys2024-419) 的支持。
王立清|乔钱锋|游黄年|郑一彬|吴晓梅|余文杰|刘增|宋文娟|张林红|胡佳瑞|毛欣宇|周勇江
