综述：胰腺和肝脏疾病中 GLUT 基因的分子调控：转录与表观遗传学视角

《Human Gene》：Molecular regulation of GLUT genes in pancreatic and liver disorders: Transcriptional and epigenetic perspectives

　　

摘要：葡萄糖转运蛋白 (GLUTs) 由溶质载体家族 2 (SLC2) 基因家族编码，是细胞葡萄糖摄取和全身代谢稳态的关键调节因子。转录和表观遗传机制严格控制其表达，协调葡萄糖感应、胰岛素分泌、肝脏葡萄糖代谢和细胞能量平衡。这些转运蛋白的失调显著促成了胰腺和肝脏疾病的发病机制，包括 2 型糖尿病 (T2D)、代谢功能障碍相关脂肪性肝病 (MASLD)、肝细胞癌和胰腺癌。本综述总结了当前对调控 GLUT 基因表达的分子网络的理解，特别强调了 HNF1α、HNF4α、PDX1、FOXA2、ChREBP 和 SREBP-1c 等转录因子，以及包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA 在内的表观遗传机制。在胰腺β细胞中，特别是在啮齿动物模型中，GLUT2 调节受损会破坏葡萄糖刺激的胰岛素分泌 (GSIS) 并促进β细胞功能障碍，而人类β细胞主要依赖 GLUT1 进行葡萄糖感应。在肝脏中，改变的 GLUT 活性导致胰岛素抵抗、过度的糖异生、脂质积累和肿瘤相关的代谢重编程。本综述还强调了转录调节因子、microRNAs、lncRNAs 和染色质修饰之间的串扰，这些共同在生理和病理条件下塑造 GLUT 表达。深入了解这些整合调节机制可能有助于识别肝脏和胰腺疾病的新生物标志物和治疗靶点。

引言：全身葡萄糖稳态是通过肝脏葡萄糖产生和外周葡萄糖利用之间严格调节的平衡来维持的。由 SLC2A 基因编码的易化葡萄糖转运蛋白家族是葡萄糖跨质膜双向流动的主要机制 (Chadt 和 Al-Hasani, 2020)。在餐后状态，葡萄糖被转运进入肝细胞以作为糖原储存或转化为脂肪酸，而胰腺β细胞感应升高的血糖水平并启动胰岛素分泌 (Im 等，2006)。这些转运机制的破坏是代谢紊乱的标志，包括 2 型糖尿病 (T2D) 和代谢功能障碍相关脂肪性肝病 (MASLD) (Formichi 等，2021)。GLUT 家族包含多个异构体，具有不同的底物亲和力和组织特异性表达模式。在胰腺β细胞中，特别是在啮齿动物模型中，GLUT2 调节受损会破坏葡萄糖刺激的胰岛素分泌 (GSIS) 并促进β细胞功能障碍，而人类β细胞主要依赖 GLUT1 进行葡萄糖感应。在肝脏中，改变的 GLUT 活性导致胰岛素抵抗、过度的糖异生、脂质积累和肿瘤相关的代谢重编程 (Kim 等，2017)。相比之下，GLUT4 是骨骼肌和脂肪组织中主要的胰岛素响应性葡萄糖转运蛋白，对于维持全身血糖控制至关重要。

本综述强调了胰腺和肝脏疾病中 GLUT 基因转录和表观遗传调节涉及的分子机制。GLUT 表达的失调导致葡萄糖感应受损、β细胞功能障碍、胰岛素抵抗和异常肝脏代谢，从而促进 T2D 和 MASLD 的发展。在肝脏中，改变的 GLUT 活性与糖原合成缺陷、从头脂质合成增加和肝脏胰岛素抵抗有关，而在胰腺β细胞中它可能损害 GSIS。最近的研究也强调了染色质重塑复合物，特别是 SWI/SNF 家族，在通过维持开放染色质结构并促进转录因子在 SLC2A 启动子处结合来调节 GLUT 基因表达中的作用 (Bieluszewski 等，2023)。在代谢紊乱中，这些重塑复合物的异常活性可能导致葡萄糖转运蛋白基因的转录沉默，从而促进代谢灵活性和葡萄糖利用受损。

染色质可及性与其他表观遗传修饰，包括 DNA 甲基化和组蛋白修饰，紧密整合，形成调控代谢基因表达的多层调节系统。例如，SLC2A4 位点从活性染色质状态向凝缩的、转录失活配置的转变通常涉及组蛋白去乙酰化和招募抑制性染色质重塑复合物，降低 GLUT4 表达并损害胰岛素响应性 (Wang 等，2011)。这些改变显著促成了胰岛素抵抗和慢性代谢功能障碍。除了染色质重塑，DNA 甲基化在维持与代谢疾病相关的长期转录变化中起着核心作用。代谢基因启动子区域的持续表观遗传修饰促成了代谢记忆，即先前的高血糖暴露诱导持续的转录改变，尽管随后血糖正常化但这些改变依然持续 (Dong 等，2024; El-Osta 等，2008)。

非编码 RNA (ncRNAs) 进一步使 GLUT 基因调节复杂化。lncRNAs 可以将染色质修饰复合物招募到特定的基因组位点，从而影响组蛋白修饰和染色质结构。例如，lncRNA 介导的 GCN5 复合物招募与 GLUT4 启动子处 H3K27 巴豆酰化改变有关，导致骨骼肌细胞中葡萄糖摄取受抑制 (Wu 等，2023a)。同样，失调的 microRNA (miRNAs) 如 miR-125b 可以通过调节组蛋白甲基转移酶来影响染色质组织，表明了表观遗传途径之间的广泛串扰 (Reddy 等，2014)。其他调节机制涉及泛素 - 蛋白酶体系统，该系统控制代谢基因位点处染色质修饰酶和转录抑制因子的周转。表观遗传标记的持续改变，包括 H3K4me1 富集和 H3K9me3 耗竭，与慢性炎症、胰岛素抵抗以及糖尿病组织中致病性转录程序的维持有关 (Villeneuve 等，2011; Yang 等，2024; Zheng 等，2021)。

基因组工程技术的发展为治疗干预开辟了新的途径。研究人员正在探索基于位点特异性 CRISPR 相关蛋白 9 (CRISPR-Cas9) 的表观基因组编辑，以选择性修改异常的染色质状态并逆转疾病相关的表观遗传特征 (Begum 等，2024)。此外，新兴研究已将组蛋白乳酸化确定为一种新型代谢传感器，将葡萄糖代谢与染色质调节联系起来。升高的葡萄糖水平促进乳酸积累，这可以诱导组蛋白乳酸化并促进代谢基因的转录激活，提供了细胞代谢影响基因表达的另一种机制 (Dong 等，2024)。总的来说，这些发现突出了转录和表观遗传机制在调节 GLUT 基因表达和塑造胰腺和肝脏疾病发病机制中的核心作用。对这些途径的全面理解可能支持识别与葡萄糖稳态受损相关疾病的新生物标志物和治疗靶点。

章节片段

GLUT 转运蛋白的分类和分子组织
GLUT 蛋白具有保守结构，其特征是 12 个跨膜螺旋，N 端和 C 端均位于细胞质中 (Zhao 和 Keating, 2007)。此外，SLC2 家族扩展为 14 个不同的人体成员，突显了调节葡萄糖递送的复杂性，因为各个异构体表现出适合特定细胞代谢需求的不同动力学特征。人类 GLUT 家族根据序列分为三个主要类别。

调节 GLUT 表达的主要转录因子
HNF，特别是 HNF1α、HNF4α 和 HNF6，调节肝脏和胰腺组织中涉及葡萄糖代谢的转录程序。HNF4α 有助于维持葡萄糖感应和代谢基因表达，其失调与代谢紊乱有关，包括青少年发病型糖尿病和 T2D (Odom 等，2004)。HNF1α 也参与葡萄糖响应基因的转录调节，包括 SLC2A2/GLUT2 (Ban 等，2002)。在胰腺β细胞中，DNA 甲基化介导的调节

DNA 甲基化在启动子和增强子区域 CpG 岛的 DNA 甲基化强烈抑制 GLUT 表达。在来自 T2D 个体的胰岛中，特定 SLC2A2 增强子区域（与转录因子结合位点重叠）的 DNA 甲基化增加与 SLC2A2 表达改变有关，突出了人类胰岛中 GLUT2 的疾病相关表观遗传调节 (R?nn 等，2023)。相反，低甲基化在胰腺和肝脏癌症中很常见，通常

糖尿病相关的 GLUT 改变
在 T2D 中，啮齿动物β细胞中 GLUT2 表达减少与葡萄糖感应和 GSIS 受损有关，而 GLUT1 代表人类β细胞中涉及葡萄糖感应 的主要葡萄糖转运蛋白。因此，人类β细胞中 GLUT2 表达的改变应在物种特异性的背景下进行解释 (R?nn 等，2023)。

除了 GLUT2 表达的获得性改变外，SLC2A2 基因中的致病性变异代表单基因

肝脏胰岛素抵抗和代谢功能障碍
肝脏胰岛素抵抗导致不受控制的糖异生和葡萄糖输出增加。这种状态通常伴随着 ncRNAs 的失调，它们作为肝脏代谢的协调者，并新兴为从单纯性脂肪变性向非酒精性脂肪性肝炎过渡的生物标志物 (Qian 和 Morral, 2022)。例如，肝脏特异性 NNMT 缺失已被证明可以降低空腹血浆葡萄糖水平，突显了靶向

转录因子、miRNAs、lncRNAs 和甲基化之间的相互作用
GLUT 基因调节不是一系列孤立的事件，而是一个整合网络。转录因子如 HNF4α 不仅驱动 GLUT 转录，还调节 miRNA 和 lncRNA 表达，提供反馈控制 (Meng 等，2016)。这种串扰确保了代谢灵活性，但也造成了疾病中的多个故障点。因此，调节这一调节景观需要多管齐下的方法，因为调节单一转录因子可能会无意中

未来展望
未来研究应专注于定义胰腺和肝脏疾病中 GLUT 异构体的物种特异性、空间和时空调节。主要优先事项是解决人类和啮齿动物胰腺β细胞中 GLUT1 和 GLUT2 对葡萄糖感应和胰岛素分泌的不同贡献。使用原代人类胰岛、人类干细胞来源的β细胞、患者来源的诱导多能干细胞模型和互补啮齿动物模型的比较研究应该

结论
GLUTs 是细胞葡萄糖摄取和全身代谢稳态的关键调节因子，其失调显著促成了胰腺和肝脏疾病。本综述强调了 GLUT 表达受一个紧密互连的网络控制，包括转录因子、DNA 甲基化、组蛋白修饰和 ncRNAs，它们共同影响葡萄糖感应、胰岛素分泌、肝脏葡萄糖代谢和癌症相关的代谢重编程。在

生成式人工智能声明
作者声明本手稿是在未使用生成式人工智能工具的情况下撰写的。所有内容，包括文本生成、数据分析和参考文献，均由作者在没有人工智能技术协助的情况下开发和审阅。

CRediT 作者贡献声明
Kamalesh Balakumar Venkatesan：写作 – 原稿，监督，形式分析，概念化。Dhanya Boopathe：写作 – 审查与编辑，验证，软件，方法论。

资金
不适用。

未引用参考文献
Adamson 等，2006
Ahmed 等，2020
Back 和 Kaufman，2012
Foufelle 和 Ferré，2002
Goell 和 Hilton，2021
Herman，2006
Liu 等，2022
Nesca 等，2013
Postic 和 Girard，2008
Sun 等，2021
Temre 等，2022
Vaulont 等，2000
Wang 等，2005

利益冲突声明
作者声明他们没有任何已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能会被认为影响了本论文中报告的工作。

致谢
不适用。

Kamalesh Balakumar Venkatesan|Dhanya Boopathe