含有锌(II)配合物的双苯基、苯并二氧烷和喹啉骨架的合成、晶体学研究、光谱表征及分子对接分析：面向潜在的生物应用

《Inorganic Chemistry Communications》：Synthesis, crystallography, spectral characterization and docking studies of biphenyl, benzodioxan and quinoline scaffolds containing Zinc(II) complexes towards potential biological applications

　　摘要
合成了一系列五种新型的单核磺酰胺锌(II)配合物：[Zn(N(SO2)(bip)dpa)Cl2] (C1)、[Zn(N(SO2)(4-Mebip)dpa)Cl2] (C2)、[Zn(N(SO2,4-OMebip)dpa)Cl2] (C3)、[Zn(N(SO2)(bzd)dpa)Cl2] (C4) 和 [Zn(N(SO2)(quin)dpa)Cl2] (C5)，其中 dpa = 二吡基胺，bip = 联苯，4-Mebip = 4-甲基联苯，4-OMebip = 4-甲氧基联苯，bzd = 1,4-苯并二氧杂环己烷，quin = 8-喹啉基。所有化合物均通过1H NMR、紫外-可见光谱、荧光和FT-IR等光谱方法进行了表征。单晶X射线衍射分析表明，这五种配合物均呈现畸变的四面体几何结构。C2、C3和C5晶体属于三斜晶系Pī，而C1和C4晶体属于单斜晶系P21/c。C4由两个分子的1:1比例组成。在锌(II)配合物的1H NMR谱中，归属于亚甲基的信号虽然比未配位的配体信号更靠场，但仍为单峰。紫外-可见光谱显示高能量吸收峰，这可能是由于配体内的π→π*和n→π*跃迁所致。所有配合物在0.1 mM浓度下均表现出较强的荧光性，提示它们具有作为生物传感器的潜力。C4和C5配合物显示出抑制人类环氧化酶-2的潜力，而C1和C3在计算机模拟中显示了对磷酸二酯酶10 A的抑制活性。在测试的锌配合物中，C1、C4和C5对非小细胞肺癌细胞（NCI-H292）表现出高水平的细胞毒性。这些新型锌配合物对肺癌细胞具有显著的细胞毒性，是潜在的药物候选物，值得进一步研究其功效和作用机制。

引言
医药无机化学是一个快速发展的研究领域，专注于利用关键元素和痕量金属来生产药品。基于铂的抗癌药物的成功，以及钆等金属在MRI造影剂制备中的应用，激发了人们对无机化合物在医学中潜力的极大兴趣。医药无机化学旨在通过结合全面诊断和治疗的方法来治疗疾病。锌配合物因其多样的应用（如光化学[6]、传感器[7]、治疗[8]和诊断[9]）而继续吸引研究人员的关注。锌的独特化学性质使其能够在生物系统中发挥重要作用。Zn2+的d构型和抗磁性特性使其能够形成多种配位几何结构，并实现快速配体交换[11,12]。已有大量研究利用含有硫(S)、氮(N)和氧(O)给体原子的锌配合物[14,15,16]，其中氮可能是合成化合物和生物系统中最常见的给体原子[8,17]。在生物系统中，锌可以与多种氨基酸配位，包括组氨酸的氮、天冬氨酸/谷氨酰胺的氧以及半胱氨酸的硫[8]。锌配合物在多种应用中展现出治疗潜力，包括抗糖尿病[18]、抗癌[8]、抗炎[19]、降压[20]和抗真菌[21]作用。本研究重点探讨了新合成的锌配合物的抗癌特性。与砷、汞和铅[22]相比，锌具有低毒性和优异的生物相容性[23]等显著优势。此外，锌配合物的抗肿瘤机制与传统铂类药物[24,25,26,28]不同，它们能够促进快速配体交换、亲核试剂的形成和路易斯活化，从而成为水解反应和DNA切割的有效催化剂，显示出潜在的抗肿瘤活性[29]。癌症已成为全球主要的健康问题，导致了大量死亡。2026年的最新年度癌症报告显示，肺癌的死亡率仍然很高，是各类癌症中第二高的[30]。鉴于这一严重健康挑战，我们专注于研究新开发的锌配合物作为解决这一问题的潜在方案，这对全球健康具有深远意义。在本研究中，我们使用了基于二吡基胺（DPA）的配体系统，其中NNN给体系统具有重要的生物学应用价值[31,32,33]。尽管Zn-DPA配合物已被广泛研究，但关于含有磺酰胺基DPA配体的锌配合物的研究仍然有限。Jose等人合成了一种含偶氮苯磺酰胺的锌(II)-DPA配合物，并探讨了其在水溶液中对ATP的选择性[7]，但我们的实验室首次报道了一系列含有萘基衍生磺酰胺配体的锌(II)磺酰胺配合物的结构性质[14]。在本研究中，我们尝试引入不同环结构的配体，如联苯（bip）、4-甲基联苯（4-Mebip）和4-甲氧基联苯（4-OMebip），以及1,4-苯并二氧杂环己烷（bzd）和8-喹啉基（quin），原因将在文中详细说明。Novakova等人的先前的研究表明，Ru(II)联苯配合物通过芳烃嵌入和通过疏水相互作用与DNA小沟结合等机制表现出细胞毒性[34]。因此，可以合理预期联苯环及其衍生物可能具有显著的细胞毒性，使其成为潜在的抗癌药物候选物。Bolchi等人指出1,4-苯并二氧杂环己烷骨架具有多样的生物活性[35]。Shin及其同事的研究中，一种含有1,4-苯并二氧杂环己烷的异黄酮化合物由两个独立的分子组成[36]，该化合物通过特异性靶向IKK（IkB激酶）的活性位点表现出抗癌效果。喹啉结构除了具有传感器和药理活性[37,38]外，还被发现对多种恶性肿瘤（包括乳腺癌[39]、肝细胞癌和肺癌[40]）具有显著的细胞毒性。鉴于这些特性，含有喹啉基配体的锌(II)配合物受到了广泛关注，它们在多种癌症类型中也显示出显著的抗癌潜力[41]。例如，基于喹啉-噻唑基-腙骨架的锌(II)配合物对肺腺癌（A-549）和结直肠癌（HCT-116）表现出强活性和选择性，优于其未配位的配体[42]。另一项研究中，Chatterjee等人合成了8-羟基喹啉衍生物的单核锌(II)配合物，并报告了对乳腺癌细胞（MCF-7）的显著细胞毒性[44]。最近的一项综述强调了喹啉衍生物在治疗中的实用性，确立了它们作为抗疟疾药物发现中的重要结构骨架[45]。这些发现突显了喹啉衍生物的显著细胞毒性潜力，暗示了其在癌症治疗中的应用前景。据我们所知，尚未有先前研究对Zn-DPA磺酰胺配合物进行分子对接研究。本研究报道了五种新型锌(II)氯配合物[Zn(N(SO2R)dpa)Cl2] (C1-C5)的合成、结构分析、光谱表征、分子对接研究和体外细胞毒性研究（图1）。

材料
4-甲基联苯-4-磺酰氯、8-喹啉磺酰氯、联苯-4-磺酰氯、4-甲氧基联苯-4-磺酰氯、1,4-苯并二氧杂环己烷-6-磺酰氯、ZnCl2、二(2-吡基)胺（N(H)dpa）、氯仿、二氯甲烷、甲醇和chromosolv水由Sigma-Aldrich购买，未经额外纯化直接使用。配体的合成方法详见先前的研究[46,47,48,49]。

方法
L1-N(SO2)(bip)dpa的合成和表征
表1展示了所合配合物的晶体数据和结构精修细节。在本研究中，合成的锌配合物中的锌中心周围呈现畸变的四面体几何结构。C1和C4晶体属于单斜晶系P21/c，每个不对称单元包含两个分子；C2、C3和C5晶体属于三斜晶系Pī，每个不对称单元包含一个分子（90 K时）。化合物(C1-C5)的ORTEP图示见图2。

结论
合成了五种新型单核锌配合物，并对其结构、光谱、细胞毒性和分子对接特性进行了全面研究。亚甲基峰(-CH2)表现为尖锐的单峰，表明它们采用双齿配位模式，这与相关Pt[47]、Re[31,54]配合物不同（无论配位模式是双齿还是三齿，均显示双峰）。然而，单晶X射线衍射数据明确证实了这一点。

作者贡献声明
Dinithi Kaluthanthiri：撰写——原始稿件、方法学、研究、形式分析
Thomas K. Weldeghiorghis：资源、形式分析、数据管理
Umapriyatharshini Rajagopalan：撰写——审稿与编辑、研究、形式分析、数据管理
Frank R. Fronczek：撰写——审稿与编辑、软件、资源、方法学、研究、形式分析、数据管理
Sameera R. Samarakoon：资源、形式分析、数据管理
Laksiri Weerasinghe：方法学

利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究工作。

致谢
本研究由斯里贾耶瓦德内普拉大学提供的ASP/01/RE/SCI/2021/17和RC/URG/SCI/2026/28号资助。仪器设备由斯里贾耶瓦德内普拉大学的仪器中心和先进材料研究中心提供。Dinithi Kaluthanthiri是斯里贾耶瓦德内普拉大学联合健康科学学院药学与制药科学系的高级讲师，她完成了关于衍生二吡基胺和二乙烯三胺配体及其金属配合物作为潜在治疗剂的合成和表征的博士学位研究，并在第51届物理科学研究委员会中获得了研究优秀奖。