《Chemical Engineering Journal》：Gradient-magnetized conductive nerve conduits enable enhanced wireless electrical stimulation for peripheral nerve regeneration
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•梯度磁化导电神经导管（G-MNC）由分层聚己内酯支架制成，Fe?O?纳米颗粒优先定位于两端。•当暴露于亥姆霍兹线圈产生的交变磁场中时，这种梯度设计放大了局部电磁感应，同时确保整个导管上的刺激场空间均匀。•在体外和体内模型中，G-MNC 始终优于其均匀磁化对照物（U-MNC）
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梯度磁化导电神经导管（G-MNC）由分层聚己内酯支架制成，Fe?O?纳米颗粒优先定位于两端。
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当暴露于亥姆霍兹线圈产生的交变磁场中时，这种梯度设计放大了局部电磁感应，同时确保整个导管上的刺激场空间均匀。
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在体外和体内模型中，G-MNC 始终优于其均匀磁化对照物（U-MNC），取得了明显优越的外周神经再生结果。
引言
外周神经损伤（PNI）每年影响全球约 2.8% 的人口，导致感觉和运动功能严重受损 [1]。目前，自体神经移植仍然是修复外周神经缺损的临床“金标准”。然而，这种方法受限于供体神经稀缺、供体部位发病率、神经瘤形成 [2]。此外，需要二次手术程序，加上合适的供体神经可用性有限，往往不足以满足需求，特别是在涉及广泛或多重损伤的情况下 [3]。为了克服这些局限性，开发出了人工神经导管，作为桥接神经间隙和引导轴突再生的有前景的替代方案 [4], [5]。然而，传统神经导管在修复神经缺损时仍面临重大的临床挑战，主要是由于缺乏有效再生所需的关键生物物理和生化线索 [6]。
已证明电刺激（ES）能通过激活钙离子（Ca2+）介导的信号通路和上调神经营养因子表达，促进雪旺细胞增殖和方向性轴突生长，最终增强神经再生和功能恢复 [1], [7]。因此，近年来将电刺激与神经导管相结合的策略显示出相当大的前景。尽管有这些好处，传统 ES 方法通常依赖于侵入性电极和经皮导线，这引入了感染、电极移位和电流分布不均匀的风险 [8]。此外，有线系统严重限制了患者的活动能力，并且本质上不适合稳定、长期的刺激 [9]。因此，开发无线且可精确控制的电刺激系统已成为外周神经修复的迫切需要。此类系统应具有提供空间可编程、非侵入性电线索的潜力，从而更准确地重现内源性生物电微环境，从而为外周神经缺损的再生提供有前景的策略。
相比之下，磁场能以最小的衰减穿透生物组织，实现对深层组织的非侵入性刺激，并根据治疗要求精确调节刺激参数 [10]。此外，磁刺激已被证明对神经修复和再生具有有益作用 [11]。最近的研究表明，交变磁场（AMF）驱动的无线电刺激能有效促进大鼠损伤模型的运动功能恢复和神经再生 [12]，以及增强小鼠创伤性脑损伤后的血管生成和神经恢复 [13]。在我们之前的研究中，我们报道了一种双层神经导管，由石墨烯外包层和负载 Fe?O?纳米颗粒的内层静电纺 PCL 膜组成 [5]。含 Fe?O?的内层对外部磁场提供超顺磁响应，而石墨烯外层增强了导电性（图 S1）。在交变磁场下，导管产生感应电流，通过导电外层的有效电信号传输和内层磁性层赋予的磁响应性，促进了雪旺细胞增殖和轴突髓鞘形成。尽管有这些优势，但 Fe?O?纳米颗粒均匀分布在内层中，导致相对均匀的磁响应，而没有为了方向性引导而特意设计的磁场梯度。此外，导管内 Fe?O?均匀分布产生的各向同性磁性能可能限制其在外部磁场下产生空间局部磁响应的能力 [14]。此外，传统圆形线圈产生的不均匀磁场限制了有效刺激的空间范围，通常需要麻醉下长时间固定动物，从而限制了这种方法的实用和转化适用性。
为了解决这些挑战，我们开发了一种梯度磁导电神经导管（G-MNC），由 PCL 内基层、在两端轴向集中 Fe?O?纳米颗粒的中间层和外层石墨烯基导电涂层组成（图 1a）。在亥姆霍兹线圈产生的交变磁场（AMF）下，这种结构建立了一个时空调控的电微环境，从而增强外周神经再生（图 1b）。两端磁性纳米颗粒的不对称分布形成了有效的磁偶极（N
S 极）构型，产生持久的局部静磁场。该磁场施加磁力引导雪旺细胞迁移，从而即使在没有外部场的情况下也能实现导管的自极化 [15], [16]。此外，在暴露于远程外部 AMF 时，梯度磁化结构与施加的场相互作用产生叠加磁场，局部放大磁通量密度，进一步增强生物电刺激效果 [17], [18]。
与传统的导电神经导管和均匀磁化系统相比，梯度磁化策略提供了几个优势。首先，Fe?O?的不对称分布创造了磁偶极状构型，将磁通量集中在导管末端，并为雪旺细胞提供空间局部磁引导 [8], [19], [20]。其次，G-MNC 无需直接电气布线或植入式电源即可实现无线电磁刺激，而交变磁场可以通过生物组织非侵入性地施加 [21], [22]；第三，使用亥姆霍兹线圈在刺激区域内提供相对均匀的交变磁场，能够实现比传统线圈构型更一致的电磁激励。重要的是，G-MNC 在单个导管内集成了被动磁引导和主动电磁刺激：富 Fe?O?区域提供空间局部磁线索，而交变磁场在导电导管内感应电信号。这种组合使 G-MNC 区别于主要提供被动导电性的传统导电神经导管，以及通常需要额外电子元件和电源的植入式无线刺激系统。
章节片段
导管器件的制备
图 2a–c 展示了梯度磁导电神经引导导管（G-MNC）的扫描电子显微镜（SEM）表征，揭示了其形态和多层复合结构的微观结构特征。该导管由内层 PCL 结构支撑层、富含 Fe?O?纳米颗粒的磁性功能中间层和外层导电石墨烯层依次组成。如图 2a 所示，在
结论
成功开发了一种新型梯度磁化神经导管（G-MNC），采用了叠加磁化策略。结合由亥姆霍兹线圈产生的交变磁场刺激，该系统建立了一个更均匀、有效的磁场环境，从而提高了刺激的一致性。G-MNC 具有梯度磁化结构，其中高密度 Fe?O?纳米颗粒集中在导管两端，增强了局部磁
材料
聚己内酯（PCL，Mw ≈ 80,000）购自上海源叶生物科技有限公司（中国上海）。石墨烯购自苏州碳富科技有限公司（中国苏州），纯度 >95%，厚度为 3–8 nm（对应 1–5 层），横向片状尺寸为 10–50 μm。Fe?O?纳米颗粒（直径 20 nm，金属含量 99.0%）购自阿拉丁 biochemical 科技有限公司（中国上海）。二氯甲烷（DCM）、戊二醛和
CRediT 作者贡献声明
Baolin Wang: 写作 - 审查与编辑，写作 - 初稿，方法论，资金获取，概念化。 Siyi Zhang: 写作 - 初稿，验证，方法论，调查。 Shiheng Liu: 写作 - 初稿，调查。 Yuanhang Tang: 验证，调查。 Fei Chen: 验证，调查。 Li-Fang Zhu: 验证。 Ming-Wei Chang: 写作 - 审查与编辑，项目管理，概念化。
竞争利益声明
作者声明他们没有任何已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本论文中报告的工作。
致谢
这项工作得到了 中国天津市自然科学基金（编号：24JCQNJC01180）、河北省教育科学研究项目（编号：QN2023230）和 福建省教育科学研究基金（编号：JZ230037）的支持。
Baolin Wang|Siyi Zhang|Shiheng Liu|Yuanhang Tang|Fei Chen|Li-Fang Zhu|Ming-Wei Chang
