胰岛素缺乏状态下肝脏转录重编程现象揭示Reg3α是一种不依赖于胰岛素的血糖调节因子

《Endocrinology》：Hepatic Translational Rewiring in Insulin Deficiency Identifies Reg3α as an Insulin-Independent Glucoregulatory Factor

　　

摘要

背景

胰岛素缺乏（ID）若不进行治疗，会导致严重的代谢紊乱甚至死亡；而胰岛素疗法也无法完全恢复代谢稳态。瘦素疗法能够纠正胰岛素缺乏动物的代谢异常并提升其存活率，这表明存在不依赖胰岛素的血糖调节机制。

方法

我们使用由白喉毒素诱导的胰腺β细胞损伤的小鼠模型，这些小鼠会表现出严重的胰岛素缺乏症状。我们通过多聚体分析、核糖体分析（Ribo-seq）以及RNA测序来评估肝脏的翻译过程。为了识别对瘦素有反应的肝脏因子，我们比较了小鼠在接受脑室内瘦素 treatments 期间以及停用瘦素后的肝脏转录组变化。随后，我们观察到胰岛素缺乏小鼠的肝脏中再生岛蛋白3α（Reg3α）的表达显著增强，以探讨其代谢作用。

结果

胰岛素缺乏会抑制肝脏中雷帕霉素复合物1（mTORC1）信号的传导以及整体的蛋白质合成，并对肝脏转录组结构进行大规模重构。合成代谢和葡萄糖代谢相关基因的翻译活性降低，而参与脂质代谢的基因转录活性则有所增加。瘦素治疗显著提高了肝脏中Reg3α的翻译水平。肝脏中Reg3α的表达增强显著改善了胰岛素缺乏小鼠的高血糖症状，同时并未影响关键代谢组织中胰岛素刺激下的AKT磷酸化反应。这些发现表明，肝脏翻译机制的重塑是胰岛素缺乏的重要特征，而Reg3α则是一种不依赖胰岛素的血糖调节因子。