L-肉碱（维生素 BT）是一种必需营养素，促进长链脂肪酸的线粒体运输，从而在细胞能量代谢中发挥关键作用。其临床意义已由研究表明，在治疗贫血、缺血、阿尔茨海默病和冠心病等疾病方面具有益处 (Ishikawa et al., 2014, Mota et al., 2021, Steiber, 2004, Takashima et al., 2021, Virmani and Cirulli, 2022)。此外，L-肉碱被广泛制成膳食补充剂和动物饲料，因其能够提升能量转化和代谢性能而备受重视 (Buyse et al., 2001, ?elik et al., 2003, Karlic and Lohninger, 2004, Owen et al., 2001, Ringseis et al., 2018)。
传统上，L-肉碱的工业合成依赖于以S-(+)-环氧氯丙烷为起始原料的多步化学路线，该过程因整体收率较低 (～60 %) 以及由于氰化物等危险中间体带来的重大安全问题而受到挑战 (Gu et al., 2011, Kasai and Sakaguchi, 1992, Voeffray et al., 1987)。为解决这些问题，出现了替代合成路径，特别是通过乙基 R-(+)-4-氯 -3-羟基丁酸酯 (CHBE) 的路线，该路线提供了改进的安全性和环境兼容性，尽管收率较低 (～45 %)(Sih et al., 1984, Zhou et al., 1983) (图 1)。该过程中的季铵化需要高温和过量的三甲胺，从而创造一个强碱性环境。路线 II 中的季铵化步骤本质上具有挑战性，因为它需要高温和过量的三甲胺，这创造了一个强碱性环境。这些条件与小分子底物的高活性相结合，触发了取代和消除等竞争性副反应，导致收率不理想。至关重要的是，文献中极少报道该路线的杂质谱，留下了对机理理解的显著空白。
为解决这些局限性，我们采用了连续流化学，它利用优越的质量和热传递特性来增强反应速率、抑制副反应，并与传统批次操作相比提高工艺安全性 (Cole et al., 2017, Plutschack et al., 2017)。虽然连续反应器长期以来一直是化学工程实践的一部分，但现代连续流化学代表了由新能力推动的截然不同的方法学进步。与通常设计用于大规模、稳态生产的传统连续反应器不同，当代流动化学平台强调小型化、模块化，以及与实时监测和控制技术的紧密集成。这些系统得益于先进的过程分析技术 (PAT)，例如在线 FTIR 或核磁共振 (NMR)，能够实现立即和精确地观察反应动力学 (Brodmann et al., 2012, De Castro et al., 2023, Jiménez-González et al., 2011, Mallia et al., 2022, Morin et al., 2021, Poechlauer et al., 2013, Polterauer et al., 2023)。这种转变不仅改善了传热、传质、安全性和效率，还为快速反应发现、自动化和自优化工作流程提供了前所未有的灵活性 (Bogdan et al., 2016, Bonner et al., 2021, Chen et al., 2023, Rial-Rodríguez et al., 2024, Sagmeister et al., 2022, Sagmeister et al., 2021, Tanaka et al., 2021, Williams and Kappe, 2023, Wu et al., 2023)。因此，虽然流动的物理原理已经确立，但其在实验室规模合成和数字过程强化中的当前应用标志着化学制造中的重要创新。
连续流化学中最近最有前途的发展之一是人工智能的应用，特别是贝叶斯优化 (BO)，用于实验设计和工艺优化 (Artrith et al., 2021, Comito et al., 2023, Faurschou et al., 2023, Liang et al., 2024, Sagandira et al., 2022, Wagner et al., 2024)。多目标贝叶斯优化 (MOBO) 算法可以高效地探索和优化涉及多个期望结果的反应，在速度和全面性上超越了传统的“一次一因子”方法 (Dunlap et al., 2023, Sano et al., 2020, Wang et al., 2023)。MOBO、先进 PAT 和自动化连续流系统之间的协同作用正在改变工艺开发流程，实现快速迭代和数据丰富的优化。尽管取得了这些进展，它们在L-肉碱等特殊化合物生产中的应用仍然有限。
在本研究中，我们基于之前开发的 MOBO 平台 (Chai et al., 2025, Guo et al., 2024)，实现了对L-肉碱盐酸盐连续流合成的两阶段优化。在第一阶段，结合在线 FTIR 的 MOBO 实现了季铵化步骤的快速优化，而由 HPLC 支持的动力学建模进一步细化了选择性和杂质控制。随后的水解反应经过单独优化以最大化产率和纯度。这种互补策略最小化了副产物并减少了对色谱纯化的依赖，证明了整合 MOBO 和动力学建模用于稳健、高效开发连续流工艺的有效性。
