基于贝叶斯优化的间歇反应动态实验多目标设计

《Chemical Engineering Research and Design》：Multi-objective design of dynamic experiments based on Bayesian optimization for batch reactions

　　

**摘要**

在精细化工和制药制造领域，利用动态条件（即随时间变化的条件，如温度、进料速率等）在间歇和补料分批反应器中进行反应空间探索、控制轨迹制定和反应结果优化至关重要。由于动力学过程复杂，开发这些非线性过程的第一性原理模型具有挑战性。数据驱动优化方法作为一种可行的替代方案，能够基于实验数据对反应过程进行全面表征。数学模型和系统性实验设计技术，如动态实验设计（DoDE），试图弥合反应条件复杂性方面的知识差距，但往往依赖于离线优化。这些方法需要大量的训练数据和资源，限制了其有效性，尤其在多目标实验设计中。为解决这一问题，本研究提出了一种新型贝叶斯方法，显著提高了间歇反应中多目标动态实验优化的效率。该数据驱动方法采用高斯过程（GP）模型，关注动态实验条件的顺序决策，而非在整个设计空间上进行一次性设计。通过模拟青霉素发酵过程和实验室莫诺拉韦合成实验验证了该方法的有效性。在这些案例中，该方法成功优化了多种反应条件，包括动态进料曲线，并通过减少实验次数来提高产品产率、纯度并缩短反应时间。

**引言**

间歇或补料分批生产模式常用于高价值产品（如药品和精细化学品）的制造（Kar等，2022；Castiello等，2023；Yadav等，2021）。这些过程涉及覆盖无限维域（如时间、空间）的参数，需要进行控制以实现期望的结果（Recent Advances，2010）。一方面，获取动态过程输入与输出之间的关系有助于增强可操作性分析和过程理解（de Araujo等，2021）以及先进控制（Udugama等，2020）。另一方面，动态条件优化是学术界和产业界的关键追求，因为这对于制定最优操作策略以提高过程效率和产品质量至关重要。例如，大量研究致力于确定补料分批发酵过程中的最优进料曲线（Bapat等，2006；Kim等，2023）。

传统优化方法严重依赖经验知识，在处理多维问题时面临挑战，并需要专家对操作条件进行评估。尽管使用了高通量实验（Burger等，2020；McCullough等，2023；Zhu等，2020），但反应变量之间复杂的相互作用往往使响应分析变得困难，因为缺乏反应动力学和热力学等基本机理。此外，有限的实验条件不足以探索初始和动态操作条件的广阔设计空间。这凸显了基于模型的方法在增强可解释性和减少实验工作量方面的机会。这些方法利用数学模型描述反应过程，这往往导致非线性规划（NLP）形式。动态反应过程的优化通常依赖于使用常微分方程（ODE）构建的数学模型，这些模型描述了关键系统变量如何随时间演变。为数值求解使用ODE模型构建的优化问题，传统方法在变量离散化后获取模型参数，如正交配置和拉格朗日多项式（Biegler，1984；Cuthrell和Biegler，1987；Rodman等，2020）。然而，由于数学模型的高维性（Cervantes等，2000；Logsdon和Biegler，1989），通过NLP获取复杂工程问题的最优解面临挑战。Liang和Yuan（Liang和Yuan，2022）提出了一种鲁棒的动态优化框架，以处理可测和不可测的不确定性，通过使用仿射决策规则和线性化技术提供了更大的灵活性和更低的在线计算成本。然而，即使减少决策变量的数量是有益的，对于全局优化问题，该求解方法可能变得难以处理（Rodrigues和Bonvin，2020）；固有的结构性和参数性不确定性也可能导致内置误差（Martínez等，2013）。数字孪生模拟（Bayer等，2021）和计算流体动力学（CFD）（Armstrong等，2019；del Rio Chanona等，2019）等计算模拟工具在数值模拟中也面临稳定性问题。

近期研究转向利用数据驱动优化方法，利用实验数据并仅需最少先验动力学或热力学知识来应对反应条件的复杂性并提供制造过程的深入表征（Nunn等，2018）。例如，机器学习（ML）已被广泛用于建模复杂的酒精发酵过程（Nagy，2007）、绿色溶剂设计（Zhang等，2024a）、微通道中的液滴生成（Liu等，2025）以及预测非理想反应器中反应条件的动态响应（Yin等，2023；Mao等，2026）。在表现出强非线性行为的系统中，用于过程设计和加强的可操作性方法可以受益于机器学习和代理模型（Alves等，2022）。然而，包括人工神经网络（ANNs）在内的ML模型由于黑箱特性往往缺乏可解释性。神经网络常微分方程（Neural ODEs）的近期发展提供了一个有吸引力的混合框架，将神经网络直接整合在ODE结构中，提供了具有数据驱动方法灵活性的连续时间建模能力。Neural ODEs在捕获反应系统中复杂的动态行为方面已证明有效，即使缺乏机理洞察。然而，其固有的计算强度和大量训练数据的需求往往限制了其在实验资源有限或快速迭代设计周期（典型于补料分批和高价值化工过程）中的实际适用性。

另一方面，基于统计的数学模型和系统性实验设计技术，如实验设计（DoE）（Aggarwal等，2006；Dhoot等，2019；Montgomery，2013；Patel等，2016；Cavalloro等，2024），已被广泛采用，通过响应面方法（RSM）探索反应条件空间。在DoE的基础上，动态实验设计（DoDE）（Georgakis，2013）已被引入以考虑随时间变化的输入变量，有效指导实验室和工业环境中的未来实验选择（Bardooli等，2022；Castaldello等，2023）。尽管取得了这些进展，变量数量与模型复杂度之间的关系仍构成重大挑战，特别是当多个动态变量遵循非常数轨迹时。例如，Trentin等（Trentin等，2023）将DoDE应用于研究光合微生物的生长，分析了28次实验运行中的四个静态因素和一个动态变量（由两个动态因素设计）。Bardooli等（Bardooli等，2022）在设计动态模型时纳入了部分物性先验知识，以提高聚合过程的过程生产力。他们设计了不同的批次时间、温度曲线和进料曲线组合，并使用23次实验运行构建了一个仅包含各因素线性项和二次项的简单模型。Luo等（Luo等，2023）研究了不同数量动态因素对实验设计的影响。通过优化一个时变的比率-细胞特异性进料速率设定点趋势，使用两个动态和两个静态因素，他们进行了20次实验运行以确定最优条件。这导致在补料分批单克隆抗体制造过程中滴度提高了27%，活力超过92%。先前关于反应过程的研究已经强调了多目标、多约束问题所带来的挑战，使优化更加耗费资源和复杂。

一种有前景的替代方案是使用在线代理模型，这些模型不专注于在整个设计空间上模拟准确的RSM模型，而是引导优化器在顺序决策场景中做出决策。多目标贝叶斯优化（MOBO）非常适合目标冲突的场景。MOBO方法与高斯过程（GP）等代理模型相结合，并由NSGA-II等进化算法（EAs）补充，已成为优化复杂、成本效益或危险过程的越来越流行的方法（Kestering和Lima，2026；Carlozo等，2025；Bradford等，2020）。例如，Lapkin及其同事（Bradford等，2018；Jorayev等，2022；Schweidtmann等，2018）引入了一种基于汤普森采样的MOBO方法，该方法从遗传算法近似的帕累托集中选择点，选择具有最大超体积准则（Emmerich和Fonseca，2011；Zitzler和Thiele，1998）的点作为下一个采样点。虽然MOBO方法已应用于各个领域，从机器学习中的超参数调整（Byun等，2022）、材料设计中的参数优化（Morales-Hernández等，2024；Solomou等，2018）到流反应器（Schweidtmann等，2018），但它们在动态实验设计中的应用，特别是在平衡静态和动态因素以及确保复杂实验条件的可解释性方面，仍基本未得到探索。

获取函数和实验整合的最新发展进一步提升了MOBO的能力。Zhang等（Zhang等，2024b）将贝叶斯优化与q-noisy期望超体积改进（qNEHVI）获取函数应用于连续流Schotten–Baumann反应，而Haddadnia等（2025）引入了一种分层目标结构以提高采样效率。Desimpel等（2024）开发了一个自动化流平台，与多目标BO相结合，用于乙苯的有氧氧化，同时优化产率和生产速率。尽管有这些进展，但现有的方法都没有明确解决动态轨迹的参数化和优化（例如，随时间变化的进料曲线）与静态因素的结合，这构成了本工作的核心贡献。

本文提出了动态反应多目标贝叶斯优化（DR-MOBO）框架，旨在通过更少的实验迭代次数来改善多目标优化的动态实验条件。本研究引入了一种基于帕累托前沿的MOBO算法，采用先进的超体积准则和可量化的不确定性来战略性地选择实验点，并避免局部最优。此外，一个自定义的约束NSGA-II算法通过惩罚不可行的因素组合并在非支配排序中偏向合规种群来优化帕累托前沿。通过对青霉素发酵优化案例研究的验证表明，与传统RSM方法相比，该方法具有减少实验次数和改进目标值的优势。此外，该框架在真实药物合成优化中的应用展示了其有效性。

**章节片段：多目标反应过程优化**

反应条件的传统优化方法通常关注单目标指标，如产率，以使用极值法确定最优反应条件。然而，药物反应结果需要根据多个目标进行评估，包括反应终止时间、产品峰值质量时间、主产品含量和副产品含量。这些因素往往存在冲突利益，使得平衡每个目标以满足实验要求变得具有挑战性。

**案例研究1：青霉素发酵**

所提出的DR-MOBO是一种动态实验优化的通用方法，适用于样本获取昂贵且必须谨慎执行的场景。该方法首先通过半间歇反应器中的计算机模拟青霉素发酵进行了示范。我们的优化目标是在操作限制内最小化批次持续时间并最大化青霉素产量。首先，我们将静态和动态条件设计为相应的输入变量，模拟…

**结论**

优化具有动态条件的复杂间歇或半间歇反应面临重大挑战，因为多个变量之间存在复杂的相互依赖关系。传统方法，如实验设计，有效地应对了这种复杂性，并且比机器学习模型提供更好的可解释性。然而，它们需要大量的离线优化和大型数据集，使其资源密集，尤其对于多目标、多约束问题。

**CRediT作者贡献声明**

Yafeng Xing：原创草稿撰写、方法论、正式分析、数据整理。Yachao Dong：原创草稿撰写、方法论、正式分析、概念化。Zifeng Guo：可视化、验证、调查。Jian Du：审阅与编辑、验证、监督。Linlin Liu：审阅与编辑、方法论、正式分析、概念化。Qingwei Meng：审阅与编辑、监督、项目管理、方法论、调查。

**致谢**

我们感谢中国国家自然科学基金（22308044）的财政支持。

**利益冲突**

作者声明没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。

**作者信息**

Yachao Dong | Yafeng Xing | Zifeng Guo | Linlin Liu | Jian Du | Qingwei Meng

大连理工大学化学工程学院，大连 116024，中国